遗传代谢病是因基因突变导致维持机体必须的蛋白及多肽载体、酶、受体等发生遗传缺陷的疾病。该疾病可分为代谢大分子类疾病（线粒体病、溶酶体贮积症）、小分子类疾病（糖类、脂类、氨基酸及金属代谢病）。新生儿遗传代谢病会导致患儿喂养困难，出现惊厥、嗜睡、智力发育迟缓、五官畸形或骨骼发育异常等症状，危害患儿的健康，也为其家庭带来沉重负担。而早期的疾病筛查、诊断对降低新生儿遗传代谢病的发病率、对症治疗及改善预后具有重要意义。
1 筛查现状
新生儿遗传代谢病筛查是利用简单、敏感、快速的检验方式对危害新生儿生长发育的遗传病进行集体筛查，从而达到早期治疗、改善预后的目的。相关研究表明，新生儿遗传病的筛查对于提高人口素质、预防小儿智力障碍具有重要意义[1]。
1.1 产前筛查
产前筛查主要通过影像学检查、遗传学检测等方式对存在不明原因胎儿或新生儿死亡病史的孕妇进行检查，对确诊存在遗传代谢病的胎儿进行选择性流产，进而降低遗传代谢病的发病率，达到优生优育的目的。常见的产前筛查方法包括绒毛活检、羊膜穿刺、脐带穿刺、羊膜腔胎儿造影等。绒毛活检多用于孕早期检查，一般是孕11-12周检查，可用于判断类似Down’s综合征样的染色体异常疾病。羊膜穿刺多用于孕14-18周左右检查，可从羊水中获取遗传信息，从而产前判断胎儿有无遗传病，是产前筛查新生儿遗传病的主要手段。
1.2 产后筛查
新生儿产后筛查是在临床症状较轻或尚未出现时对新生儿进行相关遗传病检查，从而进行早期诊断与治疗，避免患儿的组织器官发生不可逆的损伤，导致痴呆或死亡。常规的检查项目包括尿常规、血气分析、血常规、血糖、血氨、DNA分析等。随着气相色谱分析仪、质谱仪等精密仪器的快速发展与广泛应用，串联质谱技术被应用于新生儿遗传病的筛查中。刘齐等[2]研究表明，串联质谱技术具有较高的特异度与敏感度，可准确定量分析复杂生物样本中的特定成分。且其测定谱比免疫学测定范围广泛，可通过一滴新生儿足跟血检出35种遗传代谢病，是目前筛查新生儿遗传代谢病的主要方式。姚震亚等[3]也在研究中提出，质谱技术可降低遗传代谢病的误诊、漏诊率，值得推广应用。对于试管婴儿、多次流产史孕妇、高龄产妇以及存在遗传病史的孕妇需及早进行遗传病筛查与诊疗。
2 诊断措施
新生儿遗传代谢病的诊断主要依靠实验室检查，可根据病史及临床特征由简及繁，进行对应的尿检、血液生化检测、氨基酸及有机酸分析。尿液的检查可根据尿液的气味、色泽进行初步判断，通过尿液中的果糖、半乳糖、草酸等物质的还原试验以及硝普盐试验、三氯化铁试验、甲苯胺蓝试验等进行细致检查。血液生物检测主要是进行血糖、电解质、胆红素、肝功能等检查。而氨基酸及有机酸分析可对家族存在遗传性代谢疾病者、不明原因惊厥、昏睡、黄疸或代谢异常的新生儿进行有效确诊。
在遗传代谢病的实验室诊断中，分子诊断已成为该疾病病因诊断及鉴别诊断的金标准。分子诊断主要包括中、低通量分子诊断以及高通量分子诊断技术。中低通量分子诊断操作较简单，对设备要求不高，且操作技术较为成熟，在遗传代谢病的诊断中具有重要作用。多重连接依赖探针扩增分析（MLPA）、高分辨率熔解曲线分析（HRM）等为常用的中、低通量分子诊断技术，其中HRM分析是检测已知突变的较敏感手段，已用于遗传代谢病的基因突变诊断中。而高通量分子诊断在发现致病基因、研究疾病分子遗传机制等方面发挥巨大的作用。下一代测序技术（NGS）是目前常用的高通量分子诊断技术，其优势在于NGS在单管测试中几乎可以检测所有的遗传代谢病致病基因缺陷，减少诊断时间，便于早期治疗。
3 治疗方法
目前，新生儿遗传代谢病主要通过纠正代谢缺陷及病理改变来进行控制疾病。常用的治疗方法包括药物治疗、基因治疗等。其中药物治疗可减少遗传性代谢病需控制内源性毒性代谢物的产生。部分遗传性代谢病可通过补充辅酶、维生素等来促进有毒物质的排泄，控制内源性毒性代谢物的产生。如新生儿遗传性高氨血症是因尿素循环酶缺陷、有机酸血症等造成，会导致新生儿发生神志模糊、攻击性行为、易激惹、昏迷等症状，需对其进行静脉输入高热量非产氨液体，并将促进氨排泄药物联合血液透析治疗，从而降低患儿的血氨浓度。又如酪氨酸血症Ⅰ型是罕见的遗传病，会引发肝脏进行性衰竭，使患儿在30岁前死亡。对于此种疾病，只能在早期使用NTBC药物，并限制苯丙氨酸及酪氨酸的治疗，从而降低肝衰竭与肝癌的发生。而基因治疗是在靶细胞内导入外源正常的基因从而纠正基因缺陷引发的疾病。该治疗方法的过程包括基因克隆、转移、表达、靶细胞选择等。目前，通过单基因转移来治疗部分遗传性代谢病的实验已获得不同程度的成功。如血友病、戈谢病、家族性高胆固醇血症、腺苷脱氨酶缺乏症等。但基因治疗技术尚未成熟，有待进一步研究。
4 小结与展望
作为因代谢功能缺陷导致的遗传病，新生儿遗传代谢病具有病情严重、致残率及死亡率高的特点，不仅会危害患儿的健康，也会加重其家庭与社会的负担。遗传代谢病筛查主要包括产前、产后筛查。产前筛查可通过产前绒毛活检、羊膜穿刺、脐带穿刺等方式来判断胎儿有无遗传代谢病，对确诊的胎儿可进行选择性流产，达到优生优育的目的。而在产后筛查中，相较于常规的血尿常规检查、血气分析、血氨、血糖检查等，串联质谱技术因方便、敏感度高、测定范围广等优势而被广泛用于遗传代谢病筛查中，有利于早期诊断及治疗。中、低通量分子诊断以及高通量分子诊断技术是诊断该疾病的重要方式，可提高诊断效率，便于早期治疗。而对于该疾病的治疗，目前尚无根治新生儿遗传代谢病的方法，临床上多通过药物及基因治疗等方式来控制病情发展，使患儿可正常生活。
参考文献
[1]叶军.新生儿遗传代谢病筛查发展及诊治规范[J].中国计划生育和妇产科，2016，8(1):6-13.
[2]刘齐，武红梅，刘翼飞，等.串联质谱在新生儿遗传代谢疾病筛查中的应用[J].中华检验医学杂志，2019，42(6):403-406.
[3]姚震亚，朱德胜，颜海鹏，等.两种质谱技术在小儿重症遗传代谢病诊断的应用及评价[J].中国优生与遗传杂志，2019，27(3):281-283.
