一、慢性心肾综合征的临床特点
心脏和肾脏是人体的两个重要脏器，二者中任一脏器的急、慢性病变会影响另一脏器，甚至引起另一脏器功能障碍，两个脏器之间的相互作用称为心肾综合征（CRS），其分为5型，其中IV型（慢性CRS）主要指长期慢性肾脏病基础上缓慢出现心功能下降、左心室肥厚、舒张功能不全和（或）不良心血管事件风险增加[1]。CKD及ESRD病人中左室结构和功能异常很常见。从血流动力学上来说，LVH是左心室适应性重构的过程，后负荷（压力负荷）和前负荷（容量负荷）过大均导致心脏工作量增加，进而引起心室壁代偿性增厚。后负荷过高的原因可能有全身动脉压力增高、动脉僵硬等，通常引起左心室壁的同心性增厚来增强心脏收缩能力。前负荷的增加的原因可能包括循环血容量增加、贫血和血液透析患者的高血流动静脉瘘等，而前负荷增加大多导致左室偏心性肥厚。前负荷和后负荷的因素通常以不同程度和组合共存，具有叠加或协同作用，在慢性肾脏病患者中可以观察到以上多种病理生理改变[2]。CKD及ESKD患者LVH发生率高，左室僵硬度增高，循环血量的细微改变即可导致左心室体积的变化，进而出现左室舒张末期压力和左房压上升，从而产生肺淤血，即发生急性心力衰竭。心力衰竭（HF）的诊断需要临床症状、体征以及心脏结构或功能异常的实验室或影像学证据。对于射血分数（EF）下降的收缩功能障碍的心衰患者，在典型心衰临床表现的基础上，可通过完善超声心动图检查获得左心室功能不全的证据（左室EF低于50%）来判断；但舒张功能障碍的心衰很难通过无创超声心动图发现，需行有创的检查（如侵入性心导管术）明确诊断[3]，这无疑加大了这类病人诊疗的风险及难度，需要寻找其他有效的影像学手段和生物学标记物。
二、血浆BNP及NT-proBNP水平的影响因素
BNP及NT-proBNP在心房或心室舒张充盈或室壁扩张度升高时产生并释放至血液循环中，通过对肾脏和全身血管的直接作用，具有降低心脏前后负荷、维持血容量稳定等作用，其中NT-proBNP有更好的稳定性和生物活性。心室壁张力增高时刺激BNP、NT-proBNP产生、分泌增多，也就是说血浆BNP和 NT-proBNP水平能反应左室壁的张力情况。HF患者血BNP和NT-proBNP浓度会明显上升，上升情况与左心室收缩和舒张功能障碍及心衰严重程度相关[4]。BNP/NT-proBNP被认为是当前评价心功能、确诊急慢性心衰的重要生物学指标，两者诊断心力衰竭的临界标准分别为100 pg/mL、125 pg/mL。
但在CKD和ESRD患者中BNP和NT-proBNP的升高也与肾功能减退后清除下降相关。Luchner A等人一项研究中分别对BNP、NT-proBNP进行相关单因素分析，BNP与年龄、舒张压、左室射血分数、GFR(其r=−0.28)显著相关(P<0.0 1)。NT-proBNP与BMI、心率、年龄、舒张压、左室射血分数和GFR(其r=-0.29)显著相关(P<0.05)，可见二者均与GFR负相关。在多变量模型中，根据肾功能不全的存在与否，对二元临界值进行分层，在伴有肾功能不全(GFR<85 mL/min)的情况下，BNP检测重度LVD(EF<35%)的特异性由67%提高到73%，敏感性保持在88%。NT-proBNP的特异性从125 pg/mL切割点的20%提高到调整后的70%，灵敏度从100%下降到88%。提示分层临界值被应用时，这两者对重度左心室功能不全的预测能力明显升高[5]。
Tagore R等人的一项研究中，在包含142例受试者的研究中指出多因素预测NT-proBNP水平的因素有GFR、β-阻滞剂使用、左心室质量指数和血红蛋白水平，血浆BNP由左室质量指数和使用β-阻滞剂独立预测。BNP、NT-proBNP与GFR浓度散点图显示仅NT-proBNP随着肾功能的恶化，NT-proBNP逐渐升高，但BNP与GFR无明显相关性。这提示我们对于肾功能不全者，相对于NT-proBNP，BNP可能是筛查CKD心功能不全的更合适的生物标志物[6]。
BNP及NT-proBNP与GFR相关关系的结论不一，而且它们之间的相关关系可能并不独立于与心脏或血容量相关的因素，毕竟大多数关于肾功能不全对BNP及NT-proBNP的影响的研究并未排除患有心肌梗死、心衰的这一部分人群。
三、BNP及 NT-proBNP对IV型CRS的诊断价值
CKD和ESRD患者BNP和NT-proBNP与其左室舒张末期心室壁应力密切相关，有助于判断患者的预后和指导心力衰竭的治疗，是ESRD患者死亡率的独立预测因素[7]。但多项研究发现血BNP、NT-proBNP与肾功能不全有关，无论有无心衰，不同程度的肾功能障碍会引起二者升高，这模糊了二者对慢性肾脏病中心衰的判断。不同研究中肾功能对BNP及 NT-proBNP的影响程度不一致，需要更多的前瞻性研究的数据，尽管如此，BNP、NT-proBNP或许仍是CKD、ESRD患者心力衰竭的重要评估指标。
一项关于NT-proBNP对不同肾功能水平病人诊断心力衰竭的对比研究显示当肾小球滤过率（GFR）≥ 60 ml/min/ 1.73 m2时，年龄<50岁患者的NT-proBNP值>450 pg/ml（年龄≥50岁患者，NT-proBNP值>900 pg/ml）诊断急性心力衰竭的敏感度为85%，特异度为88%。当GFR<60 ml/min/1.73m2时，NT-proBNP值>1200 pg/ml（不论年龄）的诊断灵敏度为89%，特异度为72%[8]。研究提示肾功能障碍者使用合适NT-proBNP切点值对评估是否存在心衰也是有价值的。
近期一项MeTa分析发现NT-proBNP水平随着肾功能下降而持续升高，GFR水平与NT-proBNP之间的相关系数在统计学上有显着性差异（-0.21到-0.58）。文中共纳入9项探讨NT-proBNP对心衰诊断能力的研究，其中肾功不全组NT-proBNP曲线下面积(AUC)为0.66-0.89，中位点为1980 pg/ml，肾功正常组AUC为0.72-0.95，中位点为450 pg/ml。可见GFR<60 ml/min/1.73m2的患者的诊断截点值明显高于GFR>60 ml/min/1.73m2组，但与GFR>60 ml/min/1.73m2的患者相比，即使有较高的切点，GFR<60 ml/min/1.73m2的患者的曲线下面积、特异性和敏感性也略低于GFR>60 ml/min/1.73m2的患者[9]。
四、总结
慢性肾脏病病人的心力衰竭发生率高，但缺乏有效影像学及生化指标明确诊断，BNP和NT-ProBNP是临床上诊断心衰的便捷可靠工具，但它们对于慢性肾脏病心衰的诊断价值存在争议。研究显示根据肾功能水平制定不同BNP及NT-ProBNP标准值对判断慢性肾功能不全病人是否合并心衰存在一定的临床意义。在CKD、ESRD患者中血浆BNP、NT-proBNP具有较高阴性预测价值，可基本排除慢性肾脏病病人心衰的可能性，可以避免其他额外昂贵的检查来评估患者心功能。另一方面，部分研究可以看出对肾功能障碍者使用更高的BNP及 NT-proBNP界值或许可以保留二者的诊断能力。此外，部分研究提示BNP、NT-proBNP对肾功能障碍者是否合并心衰的判断存在差异，BNP与肾功能不全的相关关系有不同结论，相对于NT-proBNP，BNP可能是评估CKD病人心功能不全存在与否的更合适的生物标志物。这一点还需要更多的关于CKD患者心力衰竭与BNP及NT-proBNP的前瞻性临床研究帮助确定二者之间差异及明确不同肾功能情况下的精确界值。当然，期待更多的研究发现新的生物标记物，也期待可以有更多关于多个标记物联合诊断心力衰竭方面的研究，相信这将会是非常有临床意义的研究方向。
参考文献
1. Ronco C,Mccullough P, Anker SD, et al. Cardio- renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative[J]. Eur Heart J, 2010, 31(6):703-711.
2. Middleton RJ, Parfrey PS, Foley RN. Left ventricular hypertrophy in the renal patient.Journal of the American Society of Nephrology.2001;12(5):1079–1084.
3. Rangaswami J, McCullough PA.Semin Nephrol.Heart Failure in End-Stage Kidney Disease:Pathophysiology,Diagnosis,and Therapeutic Strategies.2018;38(6): 600-617.
4.Cheng YJ, Yao FJ, Liu LJ, et al. B-type natriuretic peptide and prognosis of end-stage renal disease: a meta-analysis.PLoS One. 2013;8:e79302.
5.Luchner A,Hengstenberg C,Löwel H, et al.Effect of Compensated Renal Dysfunction on Approved Heart Failure Markers Direct Comparison of Brain Natriuretic Peptide (BNP) and N-Terminal Pro-BNP.Hypertension 2005;46(1):118-123.
6.Tagore R, Ling LH, Yang H, Daw HY, Chan YH, Sethi SK.Clinical Journal of the American Society of Nephrology : Natriuretic peptides in chronic kidney disease.
2008;3(6):1644-51.
7.J.A.Schaub, S.G.Coca, D.G. Moledina,et al .Amino-terminal pro-Btype natriuretic peptide for diagnosis and prognosis in patients with renal dysfunction: a systematic review and meta-analysis. JACC Heart Failure, 2015.3(12):977–989.
8.S. Anwaruddin, D. M. Lloyd-Jones, A. Baggish，et al. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal probrain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study.Journal of the American College of Cardiology;2006;47(1);91–97.
9.R. van Kimmenade, J. L. Januzzi Jr, et al. Renal clearance of B-type natriuretic peptide and amino terminal pro-B-type natriuretic peptide a mechanistic study in hypertensive subjects.Journal of the American College of Cardiology, 2009.53(10):884–890.
