化疗是治疗肿瘤主要方式之一,借助药物消除细胞活性以此治疗肿瘤,但是由于肿瘤之间存在差异且选择的药物具有一定毒性成分,致使病人免疫系统受到影响。随着时代发展,最新研究结果表明将免疫治疗与化疗结合在一起能够起到意想不到的疗效,实用效果更佳。实践表明两种方式结合在一起之后不仅可以杀伤肿瘤细胞,同时能够削弱药物毒性带给人的影响,降低细胞本身具有的耐药性,因此可以将免疫治疗与化疗联合在一起,并推广应用与临床治疗中。
1化疗的免疫调节作用
1.1化疗增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性
肿瘤系统会损害人体健康细胞并影响人体免疫系统本身具有的功能,在临床治疗过程中由于选择的药物不同故而对人的影响以及具体疗效之间存在一定差异性,有关资料表明肿瘤细胞的MPR虽然在上调的过程中虽然能够提高细胞活性使生成的GrB进入肿瘤细胞,但上调时间较短,故而结合实际情况选择合适的时机联合化疗与免疫治疗,选用合适的药物阻止MPR上调,由于药物不同故而GrzB吸收量会因此减少,最为关键的一点在于化疗会使肿瘤细胞更加敏感,从某种程度上来讲可以避开CTLs调节过程中对穿孔素提出的要求,即使不与细胞进行基础CTLs依旧可以杀伤肿瘤细胞。MPR细胞调控与治疗过程中选择的药物有直接关系,自噬是治疗过程中最为显著的协同效应机制,但自噬对MPR细胞造成的影响尚不明确。
1.2化疗能增强肿瘤细胞的免疫原性
1.2.1化疗促进肿瘤细胞表达和释放免疫原性
化疗过程难免会刺激肿瘤细胞,而这时存在干细胞的热激蛋白会不断增多,这时细胞免疫的体现。选用合适的药物对肿瘤细胞进行处理可以对蛋白进行调整,提高细胞免疫能力。化疗药物可以改变细胞数量或整体质量,以此来增强免疫能力继而杀伤肿瘤细胞。化疗之后在自噬的影响下肿瘤细胞释放的物质会高于自噬缺陷细胞,主要是因肿瘤细胞免疫功能主要与化疗过后产生的自噬反应有直接关系,化疗会破坏细胞内部结构,致使肿瘤细胞死亡,但任何化疗方法在临床应用过程中均会使细胞自噬。
1.2.2化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡
通过化疗等手段处理肿瘤细胞并引起其凋亡的同时,细胞表面表达能引起机体免疫反应的蛋白分子,从而引发特异性抗肿瘤免疫反应,这一现象被称为肿瘤的免疫原性细胞死亡。化疗促进肿瘤细胞产生ICD时,死亡细胞的质膜成分会在特定的时间顺序上发生变化,包括CRT和HSPs的暴露,以及可作为内源性危险信号的ATP和高迁移率蛋白的释放。单一剂量的化疗药物可通过诱导ICD产生,使其与DC受体结合,诱导它发育为成熟DC并将肿瘤抗原加工提呈给T细胞,使其释放细胞因子诱导产生效应T细胞,最终在几种分子和细胞环路间引发肿瘤特异性的免疫反应,这是一种由联合的免疫原性信号在时空上界定的特殊自噬过程。肿瘤细胞的免疫原性死亡及其抗原的特征性表达为肿瘤免疫化疗提供了新的治疗依据和手段,同时也可用生物标记来预测机体抗肿瘤免疫的产生。能诱导ICD产生、肿瘤细胞可产生有效信号、机体免疫系统能识别信号并作出反应,是能成功引起免疫反应所需的三个重要要素,研究以上三方面相互作用,有助于发现新的ICD诱导物,并在临床上采用有效策略去赋予没有免疫原性的死亡细胞具有激发免疫反应的性能。此外,如何将ICD诱导物与无免疫原性的传统化疗有效结合,也是未来研究的方向之一。
2免疫治疗对化疗的增强效应
免疫治疗最大的优势在于能够提升人体免疫能力弥补免疫系统当中存在的缺陷,保证肌体平衡不被破坏,同时能够提升细胞敏感性,增强细胞免疫能力,在保证治疗效果的同时减少化疗药物对患者身体造成的影响,降低药物毒性对人体的危害。
2.1免疫细胞对化疗的增效作用
2.1.1 DC
DC是目前所知抗原提呈能力最强的专职性抗原提呈细胞,在免疫应答中发挥重要作用。用肿瘤抗原致敏DC再输回机内可进行抗肿瘤生物治疗,已用于临床试治B细胞淋巴瘤、黑素瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤等患者。目前国内开展了多中心随机对照的自体DC联合化疗治疗晚期转移性肿瘤患者的临床试验。这种以DC疫苗为基础的“序贯性免疫化疗”,将DC瘤苗和化疗联合使用,开展了I期临床试验,试治晚期肿瘤患者,经联合治疗的癌症患者有效率明显高于常规化疗组,取得了显著疗效。
2.1.2 DC+CIK细胞免疫疗法
该法又被称为CLS生物治疗,通过体外培养等方式致使细胞分化成DC,选用合适的药物刺激细胞进而杀伤肿瘤细胞。将DC与患者体内的CIK细胞和化疗药物相结合,从而转移肿瘤细胞,提升病人免疫能力与生活质量,实践表明该方法可以提高疾病控制率,取得了比单独使用化疗药物更好的效果。
2.2细胞因子(cytokines)对化疗的增强效应
2.2.1白细胞介素
IL-2被FDA批准用于治疗肾癌和黑素瘤。低剂量的环磷酰胺与IL-2基因修饰的肿瘤疫苗JL-1联合使用时,可增强抗肿瘤的免疫效应,其效果优于单用IL-2基因修饰的肿瘤疫苗。IL-2联合化疗治疗转移性黑素瘤,32.5%的患者能获得持久的临床反应。在IL-8等介导下,化疗可增强肿瘤对细胞死亡的敏感性,这一过程也需要死亡受体FAS配体、TNF相关的凋亡诱导配体的参与。IL-Iβ可以提高5-FU和吉西他滨的治疗效果。目前,白细胞介素抗肿瘤效果明确,需解决的问题是选择最佳的给药方式及给药剂量,以达到增强化疗效果、减少毒性的目的。
2.2.2肿瘤坏死因子
TNF是由激活的单核/巨噬细胞、T淋巴细胞等产生的,具有广泛的生物学效应,可引起部分肿瘤血管出血性坏死,调节机体的免疫功能,特异性杀伤肿瘤细胞。TNF具有抗肿瘤协同作用及化疗增敏作用。将TNF与化疗剂melphalan在鼠骨肉瘤ILP模型中协同使用时,能取得轻度高热优化的抗肿瘤效应;用重组改构的人肿瘤坏死因子与化疗联合应用治疗晚期胃癌,利于提高患者的近期有效率,可以改善患者的生活状况。临床研究中同样发现,重组改构人TNF-x能明显提高化疗药物的敏感性。
3结语
综上所述可以看出,将免疫治疗与化疗结合在一起治疗肿瘤具有良好的效果,究其原因发现,一方面化疗过程中使用的药物能够增加细胞免疫性和抗原能力,消除变异细胞免疫特性,另一方面免疫治疗可以提升细胞敏感性,从而两者结合在一起之后临床效果更加显著。有关资料表明,化疗与免疫治疗相结合是肿瘤治疗未来主要发展趋势,但是在运用过程中一定要对两者进行深入研究,使两者具有的优势在运用过程中得到充分发挥,根据患者个人情况以及病理特征选用合适的治疗方法。
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