肿瘤基因检测属于基因检测的重要应用方面，癌症作为一种成因极其复杂的疾病，至今没有很好的解决办法，临床医生在肿瘤治疗中发现肿瘤异质性是肿瘤难以根治的主要原因。肿瘤异质性最典型的体现是个体间的异质性，还包括个体内不同部位或不同时间发生的异质性，主要表现在癌细胞的基因变化上，因此才会有各种各样的癌症标志物，并引申出了癌症分类和个性化治疗的概念。传统的癌症分类是按照肿瘤发生的部位进行命名和划分的，在基因时代，对肿瘤的认识上升到分子层面，基因突变越来越被认为是导致肿瘤的因素。因此在癌症治疗过程中，应实施个体化治疗，美国国家科学院将个性化治疗定义为“使用基因组学、表观遗传学以及环境数据进行个性化的疾病诊断，并导致更好的个性化的治疗”。
基因芯片是指采用原位合成( in situ synthesis) 或显微打印手段，将数以万计的核酸探针固化于支持物表面上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号来实现对生物样品快速、并行、高效地检测或医学诊断，主要分为测序芯片、表达芯片、杂交芯片三种。基因芯片具有高通量、大规模、高效、高度自动化的优点在肿瘤基因检测上得到了广泛的应用，主要应用于检测基因突变和基因的表达水平。美国Affymetrix公司20世纪 80年代末至 90年代初，率先开展了这方面的研究，1991年该公司生产了世界上第一块块寡核苷酸基因芯片。同时，探针的荧光标记，激光共聚焦扫描和计算机分析等技术也随之发展。1995年，第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片在美国斯坦福大学诞生，标志着基因芯片技术步入了广泛研究和应用的时期。从第一块生物芯片诞生开始，美国就引领着全球生物芯片产业的发展，拥有全球大部分的生物芯片技术核心专利。进入新时代，Illumina公司的微珠基因芯片、Ion Torrent半导体基因芯片、太平洋生物科学公司（PacBio）实时单分子测序基因芯片、全基因组学公司（Complete Genomics）的纳米球基因芯片和牛津纳米孔技术公司的纳米孔基因芯片则将基因芯片和基因测序技术推向了一个新的台阶。德国、日本、韩国及瑞典等国在生物芯片领域也有较好的发展态势，我国的生物芯片产业起步较晚，但是发展速度较快，博奥生物公司、上海生物芯片有限公司是我国最早涉及生物芯片的公司之一，也是我国生物芯片领域的领导者，专注于分子诊断行业的达安基因也提出了多件生物芯片相关的专利技术和独家产品，以基因检测服务为著称的华大基因则通过美国上市公司Complete Genomics获得了相关的基因芯片和芯片检测设备的技术，联川生物则在microRNA芯片这一细分领域作出了不小的成绩得到了广泛的认可。珠海赛乐奇生物技术股份有限公司通过定位于高灵敏度的生物传感器基因芯片的开发和生产，先后开发了5个系列，20多种基因芯片产品，进入了快速发展阶段[1]- [2]。
肿瘤基因芯片检测技术专利概况分析
在专利文献数据主要来自国家知识产权局专利检索与服务系统（以下简称“S系统”），数据检索主要使用S系统的中国专利文摘数据库（以下简称“CNABS数据库”）和外文数据库（以下简称“VEN数据库”）中以基因芯片、肺癌、胃癌、肝癌的各种中英文关键词结合IPC分类号C12Q1/68以及相应上下位的IPC、以及关联的CPC分类号进行检索，并进行人工去噪，时间为2021年4月3日，下面对检索结果进行分析。
图1基因芯片检测技术重要申请人地域布局策略
图1是基因芯片检测方向五位重要申请人的地域布局策略图，主要看这些申请人分别在世界主要市场：中国、美国和欧洲的专利布局情况。从图中可以看出，在基因芯片检测技术领域中，上海人类基因组研究中心的申请量最大，但是全部都仅在中国申请，没有涉及到其它国家，一方面说明该申请人的专利布局意识较弱，相关专利仅在中国进行布局，另一方面也可以反映出其它国家，例如美国、日本以及欧洲等国，在基因芯片检测技术领域的研发实力强劲，中国申请人的专利技术在这些国家可能并不具备绝对的优势，难以进入相关市场。而至于图中其它申请人，除了日本武田制药没有在中国进行专利布局外，均在中国进行了或多或少的专利布局。日本武田制药在美国和欧洲都进行了大量的专利布局，尤其是美国，几乎所有的专利申请都在美国进行了专利布局；而较为重视中国市场的日本肿瘤疗法公司，其在基因芯片检测技术领域一共有18 项申请，但是在中国布局的专利申请量达到8 项，在美国和欧洲布局的专利申请达到17 项，可以看出，该申请人具有强大的专利布局和知识产权保护意识，且对全球基因芯片检测市场有着不小的野心，这从其申请量仅有18 项，而在美国和欧洲市场布局的专利达到17 项就可以明显的看出。
而其它两位申请人：美国卫生与人类服务部以及美国丹娜法伯癌症研究院， 其主要都在美国和欧洲进行了专利布局，而在中国布局的专利也较少。综上可以看出，目前就基因芯片检测技术而言，美国是申请人最为重视的市场，大部分申请人进行海外布局时，在美国布局的专利申请量最多，其次为欧洲市场，中国市场目前来说并没有引起各申请人的足够重视，而对于中国申请人：上海人类基因组研究中心而言，应当在技术研发上继续努力，发掘自身优势，并针对核心技术努力在海外进行相关布局，从而为开拓海外市场打下基础。
肿瘤基因芯片检测技术重点专利介绍
基因芯片技术对于肝癌、胃癌、肺癌等肿瘤检测分支最早的专利申请是美国申请人A&G药品公司于2002年6月14日提交的专利申请WO02102229，其通过包含GP88核苷酸探针的基因芯片对GP88的基因表达水平进行检测。从而对肝癌、肺癌进行诊断。
随着肿瘤基因检测技术的发展，miRNA作为癌症标记物因其与癌症进程的高度相关性而备受关注，基因芯片的使用是miRNA检测的重要手段。在肝癌的基因芯片检测中，美国申请人卫生与公众服务部代表的美利坚合众国政府、俄亥俄州立大学研究基金会于2007年11月01日提交申请EP2087135公开了采用基因芯片和northern 杂交检测miR-30c、mir-124A、miR-207、miR-219、miRNA水平的升高与肝细胞癌相关，可以用于肝病的诊断；该申请人在2008年6月9日又提交的专利申请US2010197770，通过基因芯片技术对miRNA等生物标志物的定量检测，利用mir-181生物标志物和HCC肝细胞之间的相关性以便确定受治疗者中的HCC亚型，并且将患者中的HCC亚型与预后相关联，证实了miRNA表达可将HCC组织与非癌组织区分开并且可区分HCC的四种亚型、mir-181与HSC-HCC相关并且有助于肝癌干细胞的功能，以及在wnt-β-联蛋白信号传导的活化中涉及mir-181表达。该专利涉及的miRNA生物标志物包括mir-181a1，mir-181a2，mir-181b1，mir-181b2，mir-181c。mir-181生物标志物提示患者有EpCAM和AFP阳性的肝干细胞样（HSC）HCC亚型，通常具有不良的预后和存活结果，挖掘出了新的基因治疗的靶向基因mir-181。
雅培制药有限公司同日申请的另一篇专利US9297045，以基因芯片技术测定细胞周期蛋白E1基因的拷贝数，细胞周期蛋白E1基因中的拷贝数增益的存在预测不良疾病后果。两篇专利均用于诊断有I期或II期NSCLC的患者等早期患者的预后。诺华股份有限公司于2012年5月24日提交的专利申请EP2714926B1公开了肺癌的生物标志物，通过基因芯片对分子层面的标志物进行检测，相关基因包括CBX7，TMPRSS2，STX1A，KLK6，TPX2，UCK2。基于向数据库输入表达值来产生风险评分，数据库中包含与预后相关的对照表达谱，其中风险评分预测所述对象的存活预后或者将其分入高风险组或低风险组。该方法可用于患早期肺癌患者的预后或分类，鉴定疾病复发风险并帮助患者确定治疗方案。
霍夫曼-拉罗奇有限公司（罗氏集团）于2012年11与29日基于受体酪氨酸激酶(RTK)的人表皮生长因子受体(HER)家族的ERBB3受体突变提交了专利US2013195870，其通过基因芯片技术来检测胃癌、肺癌患者ErbB3突变，以此来确定患者的治疗方案。并通过施用ErbB拮抗剂来治疗胃癌、肺癌等。可见，罗氏的研发重点始终集中在治疗响应靶点。
结论
本文对肿瘤基因芯片检测技术的专利状况进行了分析。基因芯片检测技术领域有着自己独特的特点，其没有出现大幅度的逐年增加的态势，说明该领域技术非常专业， 具有一定的准入门槛，且关系到人类基因检测，受国家政策影响较大；其次，在2014 年开始申请量大幅减少，说明该技术日前已逐渐成熟，但是该领域技术在我国目前仍然处于发展期，仍需加大研发投入力度以及提高专利保护意识，形成有效的专利布局进而提升专利申请的数量和质量。
参考文献
[1] 全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会、中国医疗器械行业协会体外诊断分会，2015年中国体外诊断行业年度报告，《中华临床实验室管理电子杂志》，第4卷，第1期，第30-36页。
[2] 2016年基因检测行业分析，中国投资咨询网
