经方乃“医方之祖”，古往今来的无数医家在经方的基础上，依辨证论治的原则化裁出一系列有效的方剂。其中的小柴胡汤是和解少阳的代表方剂。肿瘤作为一种慢性病，现已成为全球第二大疾病死亡原因，是影响着人类健康的重要疾病。临床上，除提高5年生存率外，提高生活质量也被纳入临床治疗疗效评价体系。中医的“异病同治，同病异治”思想具有独特优势，这也是小柴胡汤在治疗肿瘤中取得疗效的基础。现就本方在肿瘤治疗中的应用及机制研究的现状作一概括综述如下。
1.抗肿瘤药理研究
恶性肿瘤的放射治疗和生长过程均会抑制机体的免疫系统，致使疗效受到限制，这也成为临床治疗恶性肿瘤的一大难题。小柴胡汤由7味中药组成，临床上具有祛邪扶正，强壮身体作用，已被证实具有免疫调节作用。[2, 3]白雅珍、吴荣、张银娟[4]等将C57／BL小鼠63只随机分为9组，计空白对照组（即未移植肿瘤组）、实验对照组（即移植肿瘤未予处理组）、小柴胡汤治疗组、单纯照射组（又分10‚15‚20Gy 3个剂量组），采用Denekamp单次照射法。实验已观察到荷瘤小鼠的NK活性低于空白对照组。这是因为肿瘤抑制了机体免疫监视系统的一种普通现象。应用小柴胡汤后NK活性有所提高但并不明显；同时发现治疗结束时还观察到单纯照射组NK活性降低，随照射剂量的增加其NK细胞的活性也相应有所降低，其中20Gy单纯照射组NK活性显著低于实验对照组。说明放疗可使机体免疫活性细胞功能降低。小柴胡汤联合20Gy照射组肿瘤抑制优于其它各组，其NK活性也高于小柴胡汤治疗和单纯照射组。这说明小柴胡汤有增加放疗后的NK活性作用。此外实验数据表明应用小柴胡汤后小鼠肿物体积较实验对照组有所缩小，肿物重量也较实验对照组显著减轻，由此可支持小柴胡汤含有的柴胡甙、柴胡皂甙、挥发油、黄芩素、甘草甜素、人参甙、人参素、人参副素等各种有效成分可以增加抗体IL-1，2、肿瘤坏死因子、NK细胞等的产生，具有抗癌作用的现代医学研究[5, 6]。崔钰珠[7]通过建立MDA-MB-435雌性无胸腺裸鼠模型,将40只乳腺癌裸鼠平均分为4组,每组各10只。设立生理盐水灌胃空白对照组、依西美坦组、小柴胡汤加减方组、小柴胡汤加减方+依西美坦组。将实验对象小鼠处死后计算抑瘤率，得出结论:1.小柴胡汤加减方及依西美坦对乳腺癌MDA-MB-435细胞有抑制作用;并有协同作用。2.小柴胡汤加减方联合依西美坦可以调节MMP-2及E-cadherin蛋白表达的水平。此外Lianghui Zhang[8]等通过小柴胡汤药理学研究共筛选出小柴胡汤治疗急性胰腺炎的196种活性成分和91个推定靶点。PPI网络分析表明，槲皮素是候选药物，MAPK3、IL-6和TP53是小柴胡汤治疗的潜在靶点。KEGG分析显示，癌症信号通路、TNF信号传导途径和MAPK信号传导途径可能在胰腺炎治疗中发挥重要作用。分子对接结果表明，槲皮素与MAPK3、IL-6和TP53结合良好。体外实验表明，槲皮素抑制IL-6、TNF-α和IL-1β水平以及MAPK3和TP53。除此之外，小柴胡汤剂在肝恶性肿瘤治疗中也有明确的疗效，Li等发现小柴胡汤可增加食管癌细胞株Eca-109中G0 /G1 期细胞，减少S期细胞，因此能显著抑制食管癌细胞株Eca-109的增殖，并促进其凋亡。既往研究发现小柴胡汤可以通过抑制星状细胞活性、抑制肝脏脂质过氧化、促进基质降解、抑制细胞外基质积累进而抑制肝纤维化，起到减少肝细胞坏死、增强肝功能的作用，可以提高肝癌患者生存率[9]。以上研究结果说明，提高荷瘤机体的免疫功能、抑制癌症信号通路传导可能是小柴胡汤抗肿瘤作用的机制之一。
2.小柴胡汤的临床应用
2.1治疗恶性肿瘤晚期非感染性发热：
癌性发热是在临床中晚期恶性肿瘤病人身上常见的一种临床症状之一。其中多数属于中医所说的“内伤发热”那一类。癌性发热是泛指肿瘤病人出现的与恶性肿瘤直接相关的体温异常升高的现象，以及肿瘤发展过程中病人因治疗引起的发热等，不同于感染性发热。恶性肿瘤患者病程中伴有发热的占66.6%[10]。中医治疗癌性发热，李建丽、方文岩、介睿峥、刘怀民[11, 12]等人从少阳为枢论治癌性发热，他们认为癌性发热多因少阳枢机不利、阴阳失衡所致，因而调和少阳枢机切证治之，以疏其血气，令其条达，而致阴平阳秘。少阳为枢以六经辨证体系为基础，从经络循行而言，少阳经包括手少阳三焦经与足少阳胆经。其循行于头身两侧，居于半表半里之间，内则贯通胸腹，联系脏腑，外则通行上下，达表入里，沟通阴阳，调节经气表里出入，为交通之要塞。就临床经验来说，目前还无法稳定地控制癌性发热。其发病机制尚不清楚，一般认为与以下因素有关:①癌肿表面组织坏死，分解毒素的吸收;②肿瘤细胞中多糖体分解诱导正常白细胞产生内源性致热原;③肿瘤细胞浸润造成血浆中游离原胆烷醉酮增高而致发热;④肿瘤细胞释放的抗原物质引起机体免疫反应等，还有部分为化疗药物(如干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子等)及放射治疗会引起发热[13];⑤肿瘤细胞增生和破坏十分旺盛，在细胞分裂和溶解的过程自身产生内源性致热原，刺激体温调节中枢引起发热；⑥肿瘤因生长迅速而缺氧缺血引起自身组 织坏死及治疗引起肿瘤细胞坏死释放肿瘤坏死因子，导致机 体发热; ⑦肿瘤侵犯或影响体温调节中枢引起中枢性发热; ⑧ 肿瘤组织内某些细胞合成前列腺素E2能力增强，前列腺素E2的升高诱发、环氧酶－2的调节和表达也被认为与发热密 切相关; ⑨肿瘤内白细胞的浸润及癌症干扰影响致热类固醇 合成而引起发热，肿瘤细胞释放的抗原物质可引起免疫反应， 部分肿瘤产生异位激素引起机体各种炎性反应等[14]。临床多以对症处理为主。用药后患者体温渐降，但会引起一定的消化道不良反应，如恶心、食欲欠佳，甚则导致消化道出血，严重影响患者的生活质量。中医认为癌症患者经放化疗后多正气虚弱，免疫力低下，感受外邪，易客太阳，传变少阳而出现低热、间歇发热，其中以低热最为常见，并常伴有胸胁苦满、心烦喜呕、默默不欲饮食、口苦、咽干、目眩或腹中痛、胁下痞等，此与《伤寒论》中小柴胡汤证类似[15]。李伟林将50例晚期恶性肿瘤发热病人随机分为两组[16]，其中对照组使用消炎痛退热治疗（25例37次），而治疗组则使用小柴胡汤（25例32次），结果显示小柴胡汤治疗组:有效29/32例次,有效率90.6%,平均退热时间(起效时间)为3.5天。无效的3/32例次合用消炎痛后起效。与热退同时,患者原有的及化疗后出现的消化道症状及精神状况均有显著改善。对照组有效3/37例次,有效率89.2%,平均起效时间3.7天。无效的4/37例次合用小柴胡汤后起效。但副作用较多,病人消化道症状加重,化疗后患者更加难以耐受,其中2例肝癌、1例肺癌患者因出现大便隐血阳性而停药,1例肺癌化疗后出现大量出汗而发生虚脱,1例肝癌体温降至35’C以下致低体温持续48小时。另有1例肺癌长期服用消炎痛致使感染症状被掩盖，发生败血症死亡。从临床上看,小柴胡汤由于能改善患者的自觉症状,和消化道功能与精神状况,故能提高晚期肿瘤患者的生存质量，小柴胡汤对延长恶性肿瘤晚期病人生存期尚待研究。张洁，李建波，杨秀丽[10]等选择河北医科大学第四医院确诊为恶性肿瘤伴发热的门诊及住院患者148例，随机分为2组:治疗组75例，对照组73例，治疗组应用小柴胡汤加减，停用一切退热药。结果显示：中药组治疗后KPS评分不变或增加者51例(68．0%)。对照组治疗后KPS评分不变或增加者44例(60．3%)。治疗组总有效率为82．7%（62例）。对照组总有效率为67．1%（49例）。此研究表明，小柴胡汤加减治疗癌性发热，治疗总有效率显著优于对照组，2组患者治疗后KPS评分不变或增加比率比较差异无统计学意义，表明小柴胡汤加减治疗癌性发热安全有效。
2.2与放化疗、靶向药物治疗协同抗肿瘤：临床观察发现小柴胡汤单用或配合放化疗及靶向药物治疗对多种肿瘤有较好的疗效，可改善肿瘤患者症状[17]，提高患者生活质量。如钟建平[18]将７６名患者根据治疗方式不同，分为接受小柴胡汤联合静脉化疗的联合治疗组３４例、接受单纯静脉化疗的对照组４２例。结果发现联合治疗组血清中ＣＥＡ、ＣＡ１５３、ＣＡ１２５；ＩＧＦ－１、ＭＫ、ｓＥＣ、ＴＫ１均低于对照组，联合治疗组患者外周血中ＣＤ３＋、ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞水平及ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比值、ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞水平、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ含量均高于对照组患者。马江[19]将乳腺恶性肿瘤患者112例分成西医组（使用化疗及手术治疗方式，使用组织间永久植入125Ⅰ粒子方案进行化疗组）和中医组（配合使用小柴胡汤治疗组），各56例，以观察患者橘皮样改善、乳头内陷恢复以及肿瘤表面凹陷皮肤恢复等情况作为观察指标。结果显示中医组在临床指标改善方面显著优于西医组。由此得出结论：小柴胡汤联合静脉化疗可降低晚期乳腺癌病情严重程度，优化机体免疫功能。盘锋、陈运芳[20]等将正阳县人民医院肿瘤内科诊治的Ⅱ - ⅢA期非小细胞肺癌术后患者122例作为研究对象，对照组给予常规放化疗治疗，联合组在对照组治疗基础上给予小柴胡汤辅助治疗，结果显示：联合组治疗期间放射性皮炎、脱发、消化道 反应、骨髓抑制发生率低于对照组；两组治疗后血清CEA、CA199、CA125含量低于治疗前，且联合组低于对照组，两组治疗后 CD3 + 、CD4 + T 淋巴细胞比例高于治疗前，且联合组高于对照组。由此说明，小柴胡汤辅助常规化疗可提高患者机体免疫反应，促进患者康复，降低患者治疗期间的毒副反应和患者肿瘤标志物的表达，有利于修复机体抵抗力。曹玮、潘玉真、朱颖[21]等选取90例胃癌患者分为对照组（均接受胃癌靶向药物阿帕替尼治疗）、中药组（在行对照组西药治疗的基础上，予小柴胡汤中药汤剂治疗）、观察组（在小柴胡汤加味联合西药治疗外还进行情志干预），结果表明小柴胡汤加味联合西药并行情志干预、中西药联合治疗的患者 CD4+ 、CD4+ /CD8+ 水平，GSES自我效能评分，KPS评分均优于单纯西药治疗。
3.总结
经方小柴胡汤是《伤寒杂病论》中和解少阳的代表方剂，其应用非常广泛，不仅适用于普通的外感及内伤杂症，在恶性肿瘤这一特殊治疗领域同样可以发挥它的疗效，符合中医辨证论治的治疗原则。“有是证，用是药”，是中医异病同治理论的充分体现。经方历经千年的实践，临床疗效有目共睹。小柴胡汤虽已经历现代药理学研究证明有抗肿瘤、提高免疫力的作用，但在临床应用时仍应以中医辨证论治为指导，严格掌握适应证，注意用药的个体差异，避免不良反应的出现。
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作者简介：刘洋（1999-）女 汉，湖北黄石人，本科，学生， 研究方向：中西医结合临床，中西医结合风湿免疫方向。
