癌症是严重危害人类健康的全球性问题，居全球30～69岁居民死因前2位，造成巨大社会和经济负担[1]。2020年，我国胃癌新发病例47.9万例，死亡37.4万例，居我国癌症发病率和死亡率第3位[2]，确诊时80%晚期，5年生存率仅28%左右，化疗为既往标准治疗，可延长生存，但中位生存仅10.5～11.6个月[3-4]。免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变晚期胃癌治疗格局，CheckMate 649研究[5]为免疫治疗在晚期胃癌中应用奠定了重要地位，RATIONALE 305研究[6]结果刷新了免疫治疗联合化疗治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GJC）生存纪录，ORIENT-16研究[7]为信迪利单抗联合化疗治疗晚期胃癌提供了理论基础。为探索晚期GC/GJC更加有效治疗方式，本研究应用信迪利单抗联合奥沙利铂和替吉奥（SOX）进行一线治疗，观察临床疗效和安全性，现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取兴化市中医院2020年12月至2023年4月63例初治晚期GC/GJC患者，开展前瞻性研究，通过随机数字表法分为观察组（32例）与对照组（31例）。纳入标准：⑴经病理学确诊GC/GJC，TNM分期（第八版）Ⅳ期；⑵年龄≥18周岁；⑶ECOG评分0或1分；⑷影像学至少有一个可测量病灶；⑸预计生存期≥3个月；⑹患者对临床研究知情并签署同意书。排除标准：⑴合并其他恶性肿瘤；⑵HER-2阳性者；⑶自身免疫性疾病处于活动期。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表１。
表1 两组晚期GC/GJC患者基线资料比较 
1.2治疗方案 对照组，SOX方案：奥沙利铂130mg/m2（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20213312），静滴，d1。替吉奥（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150）（规格20 mg/片，按替加氟计）：体表面积≥1.5m2，120mg/d; 体表面积<1.25m2，80mg/d；其余，100mg/d；口服14d，早晚分服。观察组，SOX方案联合信迪利单抗［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016］：信迪利单抗200mg，静滴，d1。均21d为1个疗程，共持续6个周期。
1.3疗效评价 参考实体肿瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），ORR（客观缓解率）=CR+PR，DCR（疾病控制率）=CR+PR+SD。无进展生存期（PFS）为从开始接受治疗，到观察到PD或者因任何原因死亡的时间。总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因死亡的时间。按照不良反应分级标准（CTCAE）评估治疗相关的不良事件。每2个疗程进行疗效评价及安全性评估。
1.4随访 末次随访时间截止2024年04月，采用门诊、住院或电话的方式进行随访。
1.5统计学分析 采用SP21.0版对研究数据进行分析统计。计量资料经方差齐性及正态性检验，确认具备方差齐性且近似服从正态分布行ｔ检验，计数资料比较采用卡方检验。生存分析采用运用Kaplan-Meler法进行log-rank检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1近期疗效 63例患者均完成6个周期治疗，均可疗效评价。观察组CR2例、PR17例、SD7例和PD6例，ORR和DCR为59.38%和81.25%。对照组CR0例、PR13例、SD7例和PD11例，ORR和DCR为41.94%和64.52%。两组ORR和DCR比较，差异均有统计学意义（p＜0.05）。
2.2远期疗效 全组随访12～18个月，中位PFS和OS：观察组7.6个月和15.1个月；对照组5.5个月和12.1个月。两组中位PFS和OS比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。
见图１和图2
图2
2.3不良反应 两组主要不良反应有恶心呕吐、腹泻、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、甲状腺功能减退、转氨酶升高、皮疹，考虑由化疗药物所致，Ⅲ°以上发生率低，无免疫相关严重不良反应。两组不良反应比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。
表2 两组晚期GC/GJC患者不良反应比较
3讨论
晚期GC/GJC预后较差，传统化疗疗效不理想。人体免疫系统具有双重作用，主要抑制肿瘤生长；其次通过癌症免疫编辑的动态过程来重塑免疫原性，促进肿瘤发展。包括三个阶段：消除、平衡和逃避。逃避阶段，肿瘤细胞过表达PD-L1和PD-L2，与T淋巴细胞上PD-1受体结合，引起T淋巴细胞耗竭，导致免疫抑制，恶性肿瘤不可控生长［8］。GC/GJC异质性强，免疫原性弱，肿瘤微环境成为抗肿瘤免疫细胞敌对环境。免疫逃逸和肿瘤微环境复杂，基于肿瘤逃逸机制研发的肿瘤免疫疗法，“操纵”免疫系统，重新激活抗肿瘤免疫反应，克服免疫逃逸。研究表明，人体T细胞和胃癌组织中存在PD-L1和PD- 1过表达，表达上调为ICIs治疗提供分子基础［9］。信迪利单抗是重组全人源化IgG4单克隆抗体，通过结合PD- 1，阻断PD- 1与PD- L1和PD- L2结合，解除免疫抑制，激活T细胞功能，增强T细胞杀伤肿瘤细胞能力。化疗药物引起肿瘤细胞免疫性死亡，与PD-1抑制剂联用起协同促进作用。SOX-GC研究推荐非肠型胃癌首选SOX。CheckMate-649、ATTRACTION-4研究，ORR提高，PFS和OS延长，为改写胃癌指南提供了有力证据[5,10]。ORIENT-16研究[7]结果，明显改善全人群OS（15.2个月vs12.3个月）、中位PFS（7.1个月vs5.7个月）和ORR（58.2%vs48.4%），信迪利单抗联合XELOX方案成为CSCO胃癌指南2022 版HER-2阴性晚期胃癌一线治疗方案。
本研究显示，SOX联合或不联合信迪利单抗一线治疗晚期GC/GJC，两组ORR：59.38%vs41.94%，DCR：81.25%vs64.52%，差异均有统计学意义，显示观察组疾病控制良好，具有显著的优势，提示更好治疗效果。虽然两组中位PFS：7.6个月vs5.5个月，中位OS：15.1个月vs. 12.1个月，差异无统计学意义，可能与随访时间短及入组样本量偏小有关，但观察组有延长趋势，值得进一步研究。两组治疗安全性良好，不良反应主要有消化道反应和骨髓抑制，均不严重，程度较轻，耐受性良好。
综上所述，信迪利单抗联合SOX一线治疗晚期GC/GJC具有良好的临床疗效和安全性，疾病控制满意，患者生存质量改善，且显示出生存趋势延长，但因本研究样本量偏小，需要今后进行大样本量的临床研究进一步证实。
参考文献
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作者：潘永军，肿瘤科主任，副主任医师。
