肠道菌群是人体暴露于内、外环境的重要调节因素，受先天遗传因素、胎龄、分娩方式、出生后体重，喂养方式、抗菌药物使用情况及周边环境等因素肠道菌群一直处于动态变化之中，从新生儿出生后1周岁之内会出现不断演变的过程，直至2~3周岁才趋于完善。在以上诸多因素中，对于新生儿肠道菌群失调影响较大的是抗菌类药物临床使用。根据国内外研究资料显示，相比较早期未使用抗菌类药物的早产儿，应用抗菌类药物的患者在肠杆菌、肠球菌即及链球菌等方面含量会显著升高。目前关于早产儿临床治疗过程中抗菌类药物的使用情况对肠道菌群的影响报道资料很少。为此本文选取我院120例早产儿作为临床实践研究对象，分析了抗菌类药物，在临床治疗过程使用中，对于肠道菌群含量的影响及相关变化。1、资料与方法
1、资料与方法
1.1一般资料
选取2021年4月，至2022年4月在我院儿科就诊的120例孕周<32周的早产儿作为研究对象，根据患者在出生后7天内是否使用过抗菌类药物的情况分为为用药组和用药组两组，每组患者60例。用药组纳入标注：在资料整理时间段于本院分娩的早产儿（孕周<32周），患者在出生后7天内使用过抗菌类药物，疗程超过3天，并且患者符合使用抗菌类药物治疗指征要求。未用药组纳入标准：在资料整理时间段于本院分娩的早产儿（孕周<32周），临床治疗期间未使用抗菌类药物。排除标注：有先天性遗传代谢疾病、败血症的患者。本课题所研究各项内容均已通过本院医学伦理部门相关报备审核，且在数据调研统计权均征得家属同意，签署相关协议。两组早产儿患者的基础数据，包括早产儿性别，分娩方式，肠内营养情况，母乳期间及孕前孕妇是否有过抗菌类药物使用史，住院治疗期间是否使用过呼吸机等情况，对比两组数据无统计学意义(P>0.05)。两组早产儿患者临床治疗期间采用奶粉喂养方式，用药组患者的胎龄和出生时体重等基础数据较未用药组明显偏低，但肠外营养持续时间明显优于未用药组。具体相关数据见表1所示。
表１ 两组早产儿临床基本资料的比较结果n（%），x̄±s
1.2方法
1.2.1用药情况
用药组患者根据使用抗菌类药物的不同，分为联合用药组和青霉素用药组，每组患者30例。其中青霉素用药组所采用的药物为哌拉西林他唑巴坦（国药准字H20213415）或阿莫西林克拉维酸钾（国药准字H20223183），用药周期3~10天，临床用药剂量每次30mg，每日三次。联合用药组选用药品为青霉素类＋头孢类，青霉素药物与单用青霉素药物组使用剂量、方式、疗程周期均相同，同时增加头孢类药品，包括头孢哌酮舒巴坦（国药准字H202150951）或头孢他啶（国药准字H202262154），用药周期8~14天，每日1次，每次40mg。
1.2.2粪便样本的化验及处理
两组早产儿患者，在出生后的第2周和第4周采集粪便样本，保存于-20℃环境中7天，然后转移至-80℃冰箱中，利用16SrRNA高通量测序方法对患者的粪便样本进行化验，记录相关数据，内容涉及所有样本的中菌群的分布情况，包括门水平和属水平两个方面。
１．３统计学方法
运用SPSS18.0统计学软件分析数据，检验结果符合正态分布的数据记录统计分析后用均数±标准差（χ±Ｓ）表示，并采用独立样本ｔ检验，对于不符合正态分布的数据资料采用非参数检验并用χ２进行比较检验，以P<0.05表明差异有统计学意义。
2、结果
2.1用药组与未用药组肠道菌群丰度和多样性的比较
用药组早产儿在临床治疗2周后ACE丰度指数与未用药组进行数据对比，差异无统计学意义(P>0.05)，两组早产儿shannon多样指数一致，均为2.87。用药组早产儿在临床治疗4周后ACE丰度指数、shannon多样指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具体比较见表2所示。
2.2用药组与未用药组肠道菌群门水平、属水平的菌群含量比较
门水平上用药组早产儿用药2周后拟杆菌（6.13% VS 0.59%）、放线菌（4.23% VS 0.18%）和厚壁菌（42.56% VS 16.43%），所有数据较未用药组都出现明显升高（Z值分别为2.82、3.14、7.73，P<0.05），变形杆菌含量（46.94%）较未用药组（79.33%）明显下降（Z＝7.02，P<0.05）；用药4周后拟杆菌（1.58% VS 0.17%）、放线菌（2.84% VS 0.23%）和厚壁菌（35.84% VS 17.98%），所有数据较未用药组都出现明显升高（Z值分别为2.58、2.79、1.99，P<0.05），变形杆菌含量（55.37%）较未用药组（68.41%）明显下降（Z＝4.21，P<0.05）。属水平用药组早产儿用药2周后乳酸杆菌、肠球菌和链球菌含量仍然保持在较高的检测数据上，但是梭菌、埃希菌、拟杆菌、双歧杆菌、克雷伯菌的含量明显下降。其中，用药组梭菌（2.08% VS 5.98%）、克雷伯菌（1.96% VS 13.24%）、埃希菌（8.65% VS 44.79%）含量均较未用药组明显下降（Ｚ值分别为3.21、4.21、21.38，P<0.05）），用药组早产儿生后４周时的梭菌（1.97% VS 5.32%）（2.01% VS 5.78%）和克雷伯菌（4.05% VS 19.98%）含量均较未用药组明显下降（Ｚ值分别为2.01、5.08，P<0.05）。
2.3单用青霉素组与联合用药组肠道菌群丰度和多样性的比较
联合用药组早产儿生后２周、４周时的肠道菌群ACE丰度指数shannon多样指数与单用青霉素组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
3、讨论
3.1早产儿出生后抗菌药临床使用和肠道菌群失调的影响
孕妇在临床分娩过程中采用剖宫产手术后大都会使用抗菌类药物进行抗感染预防，早产儿出生后的体重偏低，所以会面临多种高危感染因素，在出生后一般都使用经验性抗菌类药物进行预防治疗。因此在临床治疗使用过程中，早产儿和剖宫产术后的孕妇抗菌药暴露率明显数值偏高，由抗菌类药物引起的后期各种风险性疾病也随之增高。根据大量的实践资料报道，早产儿肠道微生物菌群结构异常是导致喂养不耐受的主要原因之一。另外在临床治疗过程中肠道菌群失调导致儿童在后期生长发育时出现肥胖症，过敏性疾病，肠道炎症疾病，孤独症等等。不可否认，在临床治疗中大量抗菌类药物的使用对早产儿肠道菌群会产生极大的影响，也会在后期治疗中出现抗药性。
3.2早产儿生后应用抗菌药对肠道菌群丰度和多样性的影响
根据以往的相关研究资料表明，低于32周的早产儿在临床治疗过程中使用庆大霉素和氨苄青霉素后，7天内肠道菌群多样化并不表现明显，但在用药后3~4周时肠内菌群多呈现显著减小变化。通过本院对120例临床早产儿肠道菌群变化实践数据跟踪，用药组早产儿4周时肠道菌群ACE丰度指数shannon多样指数出现了明显的变化趋势，均低于未用药组，差异均无统计学意（P>0.05）。联合用药组早产儿4周时肠道内ACE丰度指数shannon多样指数变化也较为明显，相对于单用青霉素组的患者数值明显偏低，差异无统计学意义（P>0.05）。与上述研究存在不同观点的可能是，数据出现较大差异可能是由于抗菌类药物种类和疗程在使用过程中不同而引起，在后期需要进一步化验跟踪。这里需要明确指出的是，用药组早产儿患者的体重和胎龄等基础数据相对于未用药组明显偏低，这样的基础数据值区别可能导致最后的菌群化验结果出现一定的偏差。他在临床治疗追踪记录期间，未使用抗菌类药物的早产儿胎龄及体重明显大于用药组的早产儿胎龄和体重，因此在记录过程中可以暂时忽略这些因素的干扰。
3.3 早产儿生后应用抗菌药对肠道菌群含量的影响
胎龄<32周的早产儿，早期以厚壁菌为优势菌，变形杆菌次之，但是变形杆菌含量在出生的后2周会逐步升高，占据主导地位成为优势菌，这一点与未用药组患者对比更为明显，同时在临床化验粪便时，还能检测出梭菌和韦荣球菌。通过本院120例早产儿临床使用抗菌类药物对肠道菌群影响的跟踪，发现在门水平上用药组早产儿2周时拟杆菌、放线菌和厚壁菌的含量明显高于未用药组的患者，但变形杆菌含反而偏低。临床治疗4周后，用药组患者的拟杆菌、放线菌和厚壁菌含量高于未用药组并且持续增高的确实明显，变形杆菌含量则持续降低，数值对比低于未用药组。在属水平上，用药组早产儿2周时的乳酸杆菌、肠球菌和链球菌含量明显高于未用药组，但梭菌、克雷伯菌、埃希菌含量则明显于未用药组。临床治疗4周后，梭菌和克雷伯菌含量则开始低于未用药组。通过对比发现，本文的研究与相关报道数据存在不同可能是由于患者的基础数据，例如胎龄、体重以及在抗菌类药物使用疗程上的差异而引起，需要后期进一步分析。另外通过本次临床实践还发现在门水平上联合用药组与单独使用青霉素类抗菌药物的早产儿患者，在第2周和第4周时拟杆菌，放线菌，厚壁菌和变形杆菌含量均未出现明显差异，但在属水平上联合用药组早产儿治疗4周后双支杆菌含量出现了明显下降。通过以上的临床实践治疗数据得出，对于胎龄<32周的早产儿在过早使用联合性抗菌类药物时对于肠道菌群的影响明显强于单独使用青霉素类药物的患者。
综上所述，对于胎龄<32周的早产儿，在临床治疗期间，过早联合应用多种抗菌类药物对肠道菌群影响较为明显，会致使肠道菌群出现明显变化，其中变化最为明显的是梭菌、拟杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌，各类检验数据均出现了较大波动。
参考文献：
[1]翁卫东,饶先林,陆峰彬,金燕,柴可群.清肺通络合剂对气阴两虚兼痰热型社区获得性肺炎患者肠道菌群多样性的影响[J].浙江中西医结合杂志,2023,33(02):117-122.
[2]钟胜芬,周文灿,杨雨.基于析因设计探讨抗菌药物和年龄对婴幼儿肠道菌群的影响[J].中国临床药学杂志,2022,31(04):281-287.
[3]陈厚炎.抗菌药物治疗新生儿感染性肺炎的效果及对肠道微生态的影响[J].临床合理用药杂志,2020,13(32):101-102.
[4]武书丽,白玉新,朱华.抗菌药物对蒙古族、汉族婴幼儿肠道菌群的影响[J].儿科药学杂志,2021,27(07):7-9.
[5]钱香,楼正青,彭敏峰,王莉,高丽华,齐艳.喂养方式对腹泻患儿头孢克洛使用前后肠道菌群的影响[J].浙江实用医学,2021,26(01):29-35.
[6]张阳阳,韩思.抗菌药物对儿童肠道外感染性疾病肠道菌群的影响[J].深圳中西医结合杂志,2021,31(08):117-118.
作者简介：葛爽爽 （1991-2），女，河北廊坊人，本科，主治医师，研究方向：新生儿疾病，早产儿、低出生体重儿救治。
