1胃内菌群的多样性
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)为微需氧菌,是一端有鞭毛的螺形革兰阴性菌。1982年澳大利亚学者Warren和Marshall最先从胃炎患者的胃黏膜组织中成功分离出该菌。幽门螺杆菌是胃内的主要病原菌，据估计，世界范围内超过一半的人口的胃黏膜受到幽门螺杆菌的长期感染[1, 2]。
在过去的十年中，很明显除了幽门螺杆菌，胃内还存在高度多样性的胃微生物组。然而，其病理生理学作用尚待阐明。胃中存在除幽门螺杆菌以外的其他细菌的初步证据是使用培养技术得出的。最初的研究使用胃液为样本并证明了不同细菌门的存在，如厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门，已知它们存在于整个胃肠道中[3]。总的来说，目前发表的大多数研究都没有对口腔和胃等相邻生态位的细菌群落进行分离培养与分析，因此，目前区分摄入的瞬时细菌和人类胃中的常驻细菌群落是不可能的。抑酸疗法推出后发表的研究证实，在抑酸受试者中，除幽门螺杆菌外，胃微生物群发生了明显变化。不需要培养的菌群研究技术的发展使得基于细菌16S rDNA或rRNA的核苷酸测序，可以廉价快速地识别和分析不同部位及不同材料中的细菌群落。
考虑到人体胃肠道是一个富含微生物菌群的开放系统，口腔、胃和十二指肠之间存在联系，黏膜腔内和黏膜细菌群落存在明显差异。幽门螺杆菌对宿主细菌群落的影响表明上消化道壁龛的其他细菌与幽门螺杆菌之间存在联系。迄今为止，尽管没有证据证明除了幽门螺杆菌外有细菌可以粘附在胃黏膜或者侵入细胞内致病，然而不依赖粘附或侵入作为致病先决条件的微生态失调可能是导致疾病的重要原因。
2幽门螺杆菌的致病潜能
人类的胃被认为是人类幽门螺杆菌的独特天然库。很少有研究报道证明人类牙根管是潜在的储存库，但这些发现也可以反映胃中的细菌回流。
幽门螺杆菌含有大量的胞浆脲素酶，这是该菌对人类胃部恶劣环境的重要适应特征。尿素水解有助于其在感染的胃微囊内存活[4]。每个感染幽门螺杆菌的受试者都会发展为慢性活动性胃炎，但只有一部分感染受试者会出现临床症状，并且进一步的发展为消化性溃疡等更严重的并发症疾病、胃黏膜相关组织淋巴瘤或胃癌。而不同类型的胃炎与幽门螺杆菌感染的不同临床表现有关[5]。
此外，幽门螺杆菌的不同毒力因子与发生并发症的不同风险相关。一些已知的细菌因素与胃癌和十二指肠溃疡有关，例如，十二指肠溃疡促进基因A (DupA)与胃窦中性粒细胞浸润增加和胃萎缩及胃癌风险降低有关，但它是十二指肠受累的标志。十二指肠溃疡常伴胃窦为主要病变的胃炎，是最常见的幽门螺杆菌相关并发症。
3幽门螺杆菌及其在胃癌发生中的作用
幽门螺杆菌感染与宿主胃癌的发生呈密切的联系，然而，这是一个多因素的过程。世界卫生组织已于1994年将幽门螺杆菌列为一类人类致癌物，并于2012年予以调整[6]。目前，90%以上的胃非贲门癌可归因于幽门螺杆菌感染，而对于肠型和弥散型胃癌，由幽门螺杆菌感染引起癌症的风险是相似的。
在肠型胃癌中，有研究通过受试者的胃黏膜样本描述了由幽门螺杆菌感染引起的慢性胃炎，并因环境和宿主因素而持续发展到萎缩性胃炎、肠化生，在一些患者中发展到发育不良，最后发展到胃癌。在动物模型中对这种关联进展进行了深入研究，并且在临床研究中讨论了根除幽门螺杆菌是否有可能阻止甚至逆转癌变这一过程，并在疾病发展的任何阶段防止癌变，或者是否有一个不可逆转的点。
在一项蒙古沙鼠的动物建模中，幽门螺杆菌感染可诱导分化良好的胃腺癌[7]。而一项针对1526例十二指肠溃疡、胃溃疡、非溃疡性消化不良患者的大型前瞻性内镜随访研究中，其中1246例感染了幽门螺杆菌，研究者发现仅在感染患者中就有胃癌的发展，并且严重胃萎缩、胃体为主的胃炎或肠化生的患者发生胃癌的风险显著增加[8]。
幽门螺杆菌根除疗法是有预防胃癌的潜力的，一项随机对照试验的meta分析显示，根除幽门螺杆菌是胃癌的主要化疗预防策略，支持根除治疗，根治疗法可明显降低胃癌的患病率[9]。在根除幽门螺杆菌后，萎缩性胃炎和肠化生在一些患者中可能是可逆的，但可能有一个不可逆的位点，即已经发生了不可逆的遗传和表观遗传学的变化，导致癌症不能再被中断，因为在高危情况下的根除治疗不能预防所有胃癌病例。然而，即使在已经接受早期胃癌治疗的患者中，根除幽门螺杆菌仍被证明对一部分患者有效，可将异时性胃癌的风险降至最低。由于严重胃萎缩、胃体为主的胃炎或肠化生患者是胃癌发展的高风险患者，目前的临床指南建议定期随访并进行监测内窥镜检查。
4 人类胃微生物群的目前共识
新的核苷酸测序技术和生物信息学工具的发展增加了我们对胃肠道微生物群的认识。与长期以来的教条理论相反，胃内微生态环境中，幽门螺杆菌不是唯一能够在不利环境中生存的细菌，其他菌群也可以在酸性的胃中生存，已经检测到一个多样化的微生物群落。从胃液中培养厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门的成员，利用16S rDNA高通量测序的方法，Bik和同事在胃黏膜样本中描述了128种不同的系统型群落，其中大多数细菌属于变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。在这项分析中，胃生态系统在很大程度上的差异是明显的[10]。胃里很大一部分细菌菌群来自口腔，部分只是通过胃而没有定植或感染。此外，环境和饮食变化也明显影响胃微生物群。 近年来，对人类胃微生物组的研究一致表明，胃微生物群的生态模式较为独特，放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门为优势菌门，链球菌为优势菌属[11]。
更前沿的研究不仅描述了胃微生物群的组成，而且还描述了上消化道的连续性，包括唾液和十二指肠的菌群分析，并应用基于反转录的16S rRNA的分析，证实了每个个体中独特的微生物群组成在不同的微生态分布的一致性。此外，这些研究表明幽门螺杆菌在胃黏膜相关菌群中占主导地位，并对十二指肠和口腔菌群有显著影响。
在蒙古开展的一项研究也旨在对幽门螺杆菌阴性与幽门螺杆菌阳性胃炎患者的胃黏膜微生物群进行表征，并对幽门螺杆菌阴性非胃炎对照组应用16S rRNA基因扩增子测序。与其他两组相比，感染幽门螺杆菌的受试者的细菌丰富度以及Shannon和Simpson指数均显著降低。线性判别分析显示，幽门螺杆菌阴性胃炎患者中厚壁菌门、梭杆菌门、拟杆菌门、放线菌门在门水平上富集[12]。对95例正常胃黏膜、根除治疗组、幽门螺杆菌感染胃炎、幽门螺杆菌萎缩性胃炎和自身免疫性萎缩性胃炎的胃体组织活检进行16S rRNA测序，结果显示自身免疫性和幽门螺杆菌性萎缩性胃炎的胃微生物谱不同，而根除治疗组的胃微生物群落变化相对较少[13]。
然而，目前发表的证据还不能充分了解胃微生物群的作用及其与宿主的相互作用。
5 其他胃微生物群在健康和疾病中的作用
动物实验结果表明，除幽门螺杆菌外，其他胃内菌群对胃癌的发生有重要作用。一项INS-GAS小鼠研究表明，与未感染特定病原体的INS-GAS小鼠相比，幽门螺杆菌感染的无菌INS-GAS小鼠癌前病变发展减缓[14]。
最近的研究旨在更详细地描述胃黏膜组织病理学变化中胃细菌群落的组成。一些研究分析了组织病理学特征良好的患者的胃活检样本，而其他分析研究了组织病理学分期胃改变患者的粪便样本。
根据与癌前病变发展平行的生理变化，微生物组成的变化被显示出来。在患者的胃活检中，微生物多样性下降，幽门螺杆菌丰度下降。在胃癌中，微生物群表现为包括肠道共生菌在内的细菌属的过度表达，并具有增加的亚硝化潜能，这表明其遗传毒性能力在致癌过程中发挥作用。
一项研究不仅通过16S rRNA 测序对来自不同胃炎和幽门螺杆菌感染的个体的活检组织进行胃微生物组分析，而且还进行宏基因组学分析，包括 IV 型分泌系统 (T4SS)基因。他们得出结论，大量的T4SS蛋白可能会促进更严重胃炎阶段的胃癌发生[15]。
分析胃癌患者胃微环境细菌群落的研究很少。一项针对食管鳞状细胞癌或胃腺癌患者的研究显示，非肿瘤组织和肿瘤组织中存在不同的微生物模式。在胃癌患者中，肿瘤组织中幽门螺杆菌的菌群丰度明显降低[16]。在肿瘤样本中，来自口腔的细菌如消化性链球菌、梭杆菌占优势，而在邻近组织中，乳酸乳球菌和短乳杆菌较为丰富。从功能上看，肿瘤组织细菌群落的嘌呤代谢、碳水化合物代谢和反硝化功能增强。这些发现与肿瘤微环境中能量代谢增加和含氮化合物浓度升高相一致。作者得出结论，特别是口腔微生物群的变化可能在维持与胃癌发生或进展相关的局部微环境中发挥作用。
6 结论
除幽门螺杆菌外，其他胃微生物群在胃癌发生中的作用的研究进展迅速，但对病理及生理途径的深入了解还远远不够。多项研究已经证实，幽门螺杆菌的存在或不存在对胃内菌群的组成有强烈的影响。此外，胃炎不同阶段的细菌群落以及胃癌和邻近组织样品之间的差异已被进一步明确。
在这种复杂的相互作用中，仍然缺乏精心设计的功能分析，此外还考虑到邻近的微生物生态平衡，这些将是未来的挑战。
参考文献：
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