高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）是由于体内嘌呤类化合物的终产物——血尿酸（serum uric acid, SUA）的产生与排泄失去原有动态平衡后所出现的一种代谢性疾病[1]，是痛风发生最重要的危险因素｡ 血尿酸超过尿酸盐饱和度可在关节局部形成尿酸单钠晶体并沉积,诱发局部炎性反应和组织破坏导致痛风发生｡
越来越多的证据表明遗传因素在人体血尿酸水平的调节中发挥着巨大作用。其中，SLC2A9基因合成的蛋白质不仅具备葡萄糖传输蛋白质的功能，还在尿酸盐传输蛋白方面发挥着高效的作用。随后，基因组学的相关研究也表明SLC2A9基因中存在与尿酸水平最相关的单核苷酸多态性位点。近年来，由于尿酸血症和糖尿病的发病率持续上升，SLC2A9基因的深入研究已逐渐成为分子遗传学领域的关注焦点。
SLC2A9编码的GLUT9蛋白属于GLUT超家族,是一种电压依赖性尿酸转运体｡GLUT9由12个跨膜结构域组成,具有胞质内的NH2和COOH末端及细胞外的N⁃糖基化位点结构｡根据N端不同分为GLUT9a和GLUT9b两个亚型,前者主要分布在肝脏､肾脏､肠道､白细胞和软骨细胞,而后者的表达主要集中在肝脏和肾脏上｡在肾脏中，GLUT9a在近端小管细胞的基底外侧有所表达,GLUT9b在集合管的顶端表达｡
本文就SLC2A9基因在我国HUA伴慢性代谢性疾病人群中的多态性分布和发病相关性的情况进行综述。
1.HUA合并糖尿病
研究团队的数据表明，血尿酸浓度的上升可能会增加2型糖尿病的患病风险，并且血尿酸浓度的增加与2型糖尿病的发病率之间呈现出非线性的正向关联。经过研究，当考虑到其他潜在的影响因子后，多因素分析揭示了血尿酸水平与早期糖尿病发病之间的关联。SLC2A9 基因编码果糖转运体 9，不只是一种高效且高容量的尿酸转运体，它还同时作为葡萄糖和果糖的转运体，能在转运葡萄糖、果糖和尿酸的过程中发挥同步效应。因此，SLC2A9基因中的单核苷酸多态性不仅与血糖的调控水平有着紧密的联系，还可能与尿酸的调控水平有所关联。
研究人员选取了我国北方汉族男性患者536例作为研究对象，并将他们分为三个不同的组别：痛风组有218例患者，糖尿病组有212例患者，而痛风与糖尿病合并组则有106例患者；在对照组中，共有240例健康的男性志愿者。研究结果揭示，SLC2A9基因的第7内含子rs6855911位点A/G等位基因的频率在正常对照组与痛风并发糖尿病组之间存在统计学上的显著差异（P<0.05）；在正常对照组、痛风组和糖尿病组之间，统计学上的差异并不显著（P>0.05）。研究表明，SLC2A9基因中的rs6855911位点的多态性与中国北方汉族男性患有痛风和糖尿病之间存在一定的相关性。
有学者以我国东部沿海地区人群作为研究对象，共入组1214例，分为4组，正常对照组354例，糖尿病组278例，HUA组326例，HUA合并糖尿病组256例。研究发现，SLC2A9基因的第四内含子rs4529048位点的基因型频率，在对照组与HUA组（P<0.000）以及HUA合并糖尿病组（P<0.000）之间，存在着显著的统计学差异，但与单纯糖尿病组的差异则没有统计学意义（P=0.081）。在对性别、年龄、甘油三酯和胆固醇等因素进行校正后，多饮水Logistic回归分析显示，携带C等位基因的个体发生HUA（OR=0.651 P=0.003）和HUA合并糖尿病（OR=0.578 ==0.004）的风险比携带A等位基因的个体要低，这种差异具有统计学意义（P<0.05）。通过对所有研究对象按性别进行分类，我们观察到rs4529048位点的基因型频率和等位基因频率在对照组、HUA组和HUA合并糖尿病组之间存在明显的统计学差异（P<0.05）。由此可见，rs4529048位点单核苷酸与HUA、HUA合并糖尿病之间存在一定的关联性。那些携带C等位基因的人在患上HUA、HUA并发糖尿病时，需要防范携带A等位基因的风险，而C等位基因则是一种具有保护作用的等位基因。
有研究以我国东部地区1333名成年男性作为研究对象，考察了SLC2A9基因第七内含子rs13129697位点单核苷酸多态性的分布情况，探讨其与糖尿病、HUA及HUA合并糖尿病的相关性。入组人群分为4组，在这些病例中，糖尿病患者有285例，HUA患者有300例，HUA并发糖尿病的患者有198例，而进行健康体检的人数为550例。结果显示， rs13129697位点GG、GT、TT三种基因型频率在正常对照组与HUA、糖尿病合并HUA组间分布差异有统计学意义（P<0.001，（P<0.05），与糖尿病组差异无统计学意义（P=0.542）。在对年龄、甘油三酯和胆固醇等变量进行校正之后，多因素Logistic回归的分析结果显示：携带GT、GG基因型的个体患有HUA（OR=0.615，P=0.007；OR=0.447，P=0.002）、糖尿病合并HUA（OR=0.578，P=0.022；OR=0.393，P=0.004）的风险低于携带TT基因型的个体，差异有统计学意义（P<0.05）。研究表明，rs13129697位点的多态性与HUA和糖尿病并发HUA有关联，而G等位基因则作为HUA和糖尿病并发HUA的保护因子存在。
2.HUA合并帕金森病
尿酸是人体内的一种高效抗氧化物质，它具备对抗氧化压力和自由基伤害的能力，为人体提供了保护，并有助于延缓神经退行性疾病的发展。研究发现,在 PD 动物模型实验中，尿酸可以改善其学习记忆能力，其机制可能是尿酸发挥了抗氧化应激、保护多巴胺能神经元作用[2]。
基于一项病例与对照的研究，我们深入探索了SLC2A9基因中的单核苷酸多态性位点rs1014290与帕金森病（PD）的关联，并进一步研究了该位点的基因型与尿酸水平的相关性。该研究共入组320例（病例组为160例我国汉族PD患者，对照组为160名健康志愿者）。结果显示，与对照组相比，PD患者的血尿酸水平明显偏低。在SLC2A9基因rs1014290的单核苷酸多态性位点上，与带有CC基因型的人群相比，携带TT和CT基因型的对照组人群的血尿酸水平更高，其中CC基因型的血尿酸水平是最低的。在PD组的研究中，与低血尿酸水平相关的rs1014290单核苷酸多态性位点的CC基因型频率和C次等位基因频率显著高于对照组。研究表明，在汉族的社群里，rs1014290单核苷酸多态性基因的表型与PD有着明显的相关性，这被认为是导致PD的一个高风险因素。
3.HUA合并心血管疾病
人类的SLC2A9基因的多态性对血液中的尿酸水平和心血管疾病产生了显著的影响。Mallamaci和他的团队的研究发现，rs734553 T的风险位置不仅与血尿酸水平紧密相关，还可能影响颈动脉的内-中膜厚度和脉搏波的传播速度，推测rs734553可能是导致动脉粥样硬化的潜在病因。此外，在Testa等人进行的高风险队列研究中，他们发现携带rs734553GT或TT基因型的患者心血管事件的发生率是GG型患者的两倍以上（HR=2.04）。作为多种心血管疾病的独立影响因素，HUA与高血压的相互关系一直是国内外研究者关注的焦点。Kazufumi及其团队的研究表明，4-21岁的人群中血尿酸浓度的增加是导致高血压的主要风险因素。值得注意的是，儿童和青少年高血压患者的血尿酸平均水平明显高于血压正常的人群（P<0.0001）。此外，研究还揭示了血尿酸水平的增加或减少不仅与非杓型高血压患者在夜间血压的波动存在负向关联。
由于种族、地域、环境等的不同，我国人去中SLC2A9不同点位的单核苷酸多态性无论分布还是对心血管疾病的影响，均与其他国家存在差异。
3.1高血压
根据王贤方等的报道，在一项纳入406例（其中HUA组101例，对照组305例）我国汉族人群的研究中，HUA组合并高血压的患病率显著高于对照组（48.5 vs 38.4）（P<0.05）, SLC2A9 基因rs3733591位点的等位基因频率在两组中存在显著统计学差异（P<0.05）。提示SLC2A9基因rs3733591 单核苷酸多态性与HUA易感性相关。
3.2早发型冠心病
尿酸主要通过以下几个方面参与冠心病的病例进程：首先，高浓度尿酸是通过引起内皮功能紊乱而与早起动脉粥也和板块形成有关[3]。其次，尿酸致脂质过氧化以及低密度脂蛋白氧化，从而加速动脉粥样硬化的疾病进程[4]。此外，与健康的动脉内膜相对照，动脉粥样硬化区域的尿酸浓度明显偏高。同时，尿酸晶体在血管壁上的沉积触发了炎症反应，导致内皮细胞释放炎症因子，这直接破坏了血管内膜，并最终导致活化学反应，这比凝血系统引发血小板活化、黏附和聚集更为严重。HUA通过刺激血栓生成，进一步触发动脉粥样硬化的趋化因子——单核细胞趋化蛋白-1，从而对冠状动脉心脏病的形成和进展产生影响。
刘雯辉和他的团队进行了一项研究，目的是探索SLC2A9基因中的rs3775948位点与早发型冠心病以及HUA与早发型冠心病的并发关系。这项研究总共包括585例参与者，他们被分为四个不同的组别：正常组（150例）、HUA组（142例）、早发型冠心病组（148例）以及HUA合并早发型冠心病组（145例）共4个组。rs3775948位点在对照组，HUA+PCAD组和HUA、HUA+PCAD组间的等位基因频率有统计学差异（P=0.002，P=0.003）。Logistic回归分析显示，经过年龄、BMI、吸烟和总胆固醇等因素的校正后，携带GG的人患上HUA并发早期冠心病的风险是CC患者的0.36倍，即G等位基因可能是HUA合并PCAD的保护性因素。
4.HUA合并原发性 IgA 肾病
IgA 肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，占中国人口全部原发性肾小球疾病的 30%~45%。HUA为 IgA 肾病进展的独立危险因素这一观点被广为接受。目前国内临床研究中 IgA 肾病患者合并HUA者约占 30%-50%，高于正常人群HUA的发病率，且HUA所带来的不良影响是毋庸置疑的。HUA发生因素中，产生量增多仅占 10%，而肾脏和肠的排泄与吸收平衡占 90%，其中肾脏排泄方式占其中的 2/3。IgA 肾病本身可导致尿酸清除率的减低，因此 IgA 肾病易和并HUA的原因可能是尿酸清除率的降低。
杨焕和他的团队进行了一项研究，目的是深入了解中国汉族人群中原发性IgA肾病与HUA的关联，以及SLC2A9基因与尿酸排放之间的相关性。本研究涉及中国汉族原发性IgA肾病153例，其中72人合并有HUA的患者被纳入实验组，而81人血尿酸水平正常的患者被纳入正常组。研究结果显示，rs3733591 位点等位基因在合并组和尿酸正常组存在组间差异（P＜0.05）。按照尿酸的排泄分数进行分组后，各个位点的基因型组之间并没有显著的差别 。rs3733591位点中 TT/CT+CC 表达型存在组间差异（P＜0.05），也就是说，C等位基因是导致HUA排泄降低的高风险基因。
结语
SLC2A9基因是目前已知与HUA关联性最强的基因，其所编码的果糖转运蛋白9（GLUT-9）可以进一步细分为GLUT-9a和GLUT-9b这两个子类，在人体内分布广泛。因此，其不同位点的单核苷酸多态性，不仅可以改变体内众多器官的尿酸代谢，同时可以对多种代谢性疾病产生不同影响。
根据已有研究可以看到，血尿酸水平的上升与多种常见的慢性代谢性疾病的出现和进展都存在某种程度的联系。且已知HUA是一种由多个基因共同导致的遗传性疾病，其发病机制受到环境和遗传两大因素的共同影响。因此，在深入研究这些影响因素的基础上，进一步探究HUA的分子遗传学机制可能会为高尿酸血症的治疗以及其他多种常见慢性疾病的预防和治疗提供重要的理论支持。很多研究结果对于高风险人群，在疾病的早期阶段使用降低血尿酸水平的治疗手段可以有效地预防该疾病的出现，并有助于缓解相关的症状和并发症。但是，这种治疗方法是否真的适用于临床实践，还需要更多的研究来证实。
参考文献
[1]杨丽娟，董秋梅，吴昊. ABCG2和SLC2A9在高尿酸血症和痛风发病中作用的研究进展[J].基础医学与临床, 2023, 43(9): 1467-1470.
[2]马丽岩，成志锋. SLC2A9 基因 rs734553、rs6855911 多态性与中国北方汉族男性痛风合并糖尿病的相关性研究[J].哈尔滨医科大学学报, 2020,54（4）：352-356.
作者简介：陈安进（1974- ），男，汉族，山东青岛人，博士，主任药师。研究方向为医院药学和药理学。
