引言
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其在欧美地区的发病率和死亡率位居男性恶性实体肿瘤的前三位，在我国是男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤[1,2]。
在地域分布上，大城市的前列腺癌发病率显著高于农村地区。随着人们的寿命不断延长，65岁以上的老年人口比例逐渐增加，前列腺癌的绝对发病数预计将出现显著增长。我国的前列腺癌患者在初诊时往往已经处于疾病的中晚期。这主要与我国前列腺癌筛查的不足、人们对前列腺癌认识的缺乏及就医行为的差异有关。
一、前列腺癌的病因和病理机制探讨
前列腺癌的病因和病理机制涉及多种因素，包括遗传、年龄、雄激素、环境和饮食因素。了解这些机制有助于我们更好地理解前列腺癌的发展和进展，并为疾病的治疗和预防提供更有效的策略。研究仍在继续，以揭示更多有关前列腺癌的深层次信息。
二、前列腺癌的治疗策略
早期前列腺癌常用外科手术根治术联合放射疗法进行根治，100%可以维持5年的存活率。但由于早期前列腺癌的隐匿性和国内筛查未普及，我国前列腺癌患者大部分初诊为中晚期，并最终发展去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，预后很差。
晚期前列腺癌包括转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。鉴于雄激素受体通路在前列腺癌的发生和发展中起着重要作用，雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的主要治疗手段。ADT可采用手术去势（双侧睾丸切除术）或药物去势（促性腺激素释放激素或 GnRH激动剂或拮抗剂）。但雄激素剥夺治疗(ADT)后的前列腺癌患者几乎最终都会转变成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，CRPC预后很差，是目前前列腺癌治疗的难点。
三、前列腺癌治疗药物研究进展
雄激素受体信号通路在前列腺癌形成及发展过程中发挥着重要作用[3]。目前临床上治疗前列腺癌最常用的药物是作用于雄激素受体信号通路内分泌治疗药物以及细胞毒化疗药物。目前已经在美国上市的AR信号通路的药物有雄激素合成抑制剂（阿比特龙），雄激素受体抑制剂（达洛鲁胺、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特），促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂和GnRH 激动剂。
前列腺癌的发生与发展机制非常复杂，尽管目前已上市的雄激素受体拮抗剂、雄激素合成抑制剂及小分子化疗药物可显著改善患者生存期，但这些药物都存在不同程度的快速抵抗性并缺乏持久性受益。且由于我国前列腺特异性抗原（PSA）筛查尚未普及，初诊为高危进展性前列腺癌及转移性前列腺癌患者所占比例较高，随着疾病进展，多数将转变为转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而mCRPC是前列腺癌死亡的主要原因。开发新作用机制药物及有效治疗mCRPC方法是临床的迫切需求。
DNA损伤修复机制相关治疗药物
DNA损伤反应（DDR）缺陷在晚期前列腺癌患者中发生率较高，主要包括同源重组突变和DNA错配修复。临床研究主要集中于阻断聚ADP-核糖聚合酶（PARP）家族，该家族在DNA损伤修复中起关键作用，PARP与广泛的肿瘤类型相关，目前针对治疗mCRPC前列腺癌的已经上市药物包括奥拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕利、尼拉帕利联合阿比特龙。其他多个PARP抑制剂联合内分泌药物治疗mCRPC正在研发中。
PI3K/AKT/mTOR信号通路相关治疗药物
大约在40％的早期前列腺癌和70-100％的晚期前列腺癌病例中发现PI3K/AKT/mTOR信号异常。特别是已在30％的原发性耐药和60％的去势抵抗性前列腺癌中报道PTEN缺失导致PI3K通路的激活。PI3K通路的激活与前列腺癌去势抵抗，疾病进展和不良预后有关。
PI3K (磷脂酰肌醇-3-激酶)可以被受体酪氨酸激酶，G蛋白偶联受体或癌基因激活。PI3K的催化亚基可将PIP2磷酸化为PIP3（该反应同时受到抑癌基因PTEN的负调节）。PIP3使PI3K下游效应器AKT/PKB磷酸化水平增加，进而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），引起下游一系列的转录反应，促进癌细胞的蛋白质合成及生长增殖。
PI3K信号通路在晚期前列腺癌发展中具有重要作用，同时阻断该信号通路的不同靶点以抑制癌细胞生长增殖，是治疗前列腺癌的策略之一。目前针对PI3K通路及其下游开发的靶向药物包括PI3K抑制剂，mTOR抑制剂，PI3K/mTOR抑制剂和AKT抑制剂。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在临床前动物模型中显示出体内抗肿瘤效果，且和AR拮抗剂联合应用时效果较好。但遗憾的是临床研究显示出有限的疗效，其中PI3K抑制剂由于剂量限制毒性，靶标抑制作用不足等原因，该类抑制剂作为单药治疗无进一步的研究进展。 mTOR抑制剂作为单药治疗疗效较差无后续的研究进展，在二期临床中评估与阿比特龙或恩杂鲁胺的联合应用，但效果不理想。目前该通路中有最新研究进展的化合物为AKT抑制剂AZD5363和ipatasertib，其中ipatasertib正在mCRPC患者中进行三期临床试验。
放射疗法
二氯化镭223是一种新型的针对前列腺癌骨转移的放射性药物，它能够释放镭-223α亲骨粒子而发挥类似钙物质的放射活性，影响骨质代谢及矿化。该药于2013年获得FDA批准用于骨转移的CRPC患者。目前Radium-223与enzalutamide, olaparib，niraparib和免疫检查点抑制剂的联合用药正在进行临床试验。
免疫治疗
Sipuleucel-T是Valeant Pharmaceuticals公司研发，于2010年由美国FDA批准上市，该药是首个由美国FDA批准的用于治疗的肿瘤疫苗，用于去势抵抗性
前列腺癌。Sipuleucel-T是一种自体细胞来源的免疫治疗药，它由自体树突状
细胞（DCs）与融合蛋白PA2024在体外共孵化获得，其中PA2024是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)构建的融合蛋白(PAP-GM-CSF)，PAP-GM-CSF再与自身抗原呈递细胞（PAC）共同培养，融合蛋白可分解成小肽呈现在PAC表面，提高对肿瘤细胞的免疫应答能力，从而起到识别和杀灭肿瘤细胞的目的。
目前抗PD-1抗体pembrolizumab在1b/2 KEYNOTE-365临床试验中显示出积极的数据，目前正在进行该药与olaparib、化疗药物和抗内分泌药物联用治疗前列腺癌的三项关键试验。抗PD-L1抗体，atezolizumab，durvalumab和avelumab用于转移性前列腺癌的早期临床研究正在进行中，atezolizumab与恩杂鲁胺的联合用药正在进行3期临床。
结语
前列腺癌的发生和发展机制非常复杂，主要发病机制可能与AR信号通路激活、肿瘤微环境和自身免疫力改变有关。目前靶向AR信号通路和化学疗法仍是治疗CRPC的一线疗法。
雄激素受体信号通路激活是前列腺癌的主要发病机制，同时ADT疗法和AR受体抑制剂在临床上有效性再次证明AR是前列腺癌的关键致癌基因。AR信号通路是大家研究的热门靶点，近两年陆续有新药上市，如阿帕鲁胺和达洛鲁胺，此外AR信号通路抑制剂分别与ADT疗法联用、放射疗法、单抗、mTOR抑制剂联用都进入关键性的3期临床研究。DNA损伤修复机制中PARP抑制剂展现较好的前景，奥拉帕利、Rucaparib（鲁卡帕利）、Niraparib（尼拉帕利）单药治疗及与阿比特龙的联合治疗显示出积极的阳性结果，目前已批准上市。
PI3K/AKT/mTOR通路在前列腺癌的发生发展过程中也起到很大作用，但PI3K/mTOR抑制剂虽然在临床前的动物模型中显示疗效，但进入人体试验中单药治疗无效，与阿比特龙或恩杂鲁胺联用时，效果也并不理想，研发进度缓慢。该通路抑制剂对晚期前列腺癌的治疗作用仍需要大规模的临床数据来验证。
随着对疾病的深入研究，PI3K-AKT途径，肿瘤免疫和表观遗传学，放射疗法等潜在的作用机制在CRPC的治疗中占有越来越重要的地位。
参考文献
[1] Rawla, P. (2019).Epidemiology of Prostate Cancer. World Journal of Oncology, 10(2), 63–89.
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会，前列腺癌诊疗规范（2022年版）
[3] Zarif J C, Miranti C K. The importance of non-nuclear AR signaling in prostate cancer progression and therapeutic resistance[J]. Cellular signalling, 2016, 28(5): 348-356.