HER2是乳腺癌重要的预后因子和治疗靶点，HER2的活化有自身同源二聚化和HER2与人类表皮生长因子受体家族其他成员(HERl、HER3、HER4)结合的异源二聚化两种激活方式。抗HER2治疗显著地改善了HER2阳性乳腺癌的预后，其治方式式包括单克隆抗体以及小分子络氨酸激酶抑制剂等。
双特异性抗体是单克隆抗体的一种，其重链来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，使用共同的轻链，它同时结合二个不同的HER2表位，与曲妥珠单抗（结构域IV）和帕妥珠单抗（结构域II）靶向的胞外区域相同，二者在HER2+肿瘤治疗中具有互补作用。［１］本中心2019年9月——2021年进行的注射重组人源化抗HER2双特异性抗体治疗HER2阳性晚期乳腺癌及胃和胃食管结合部癌患者的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的单臂、开放、剂量递增的Ia期和剂量扩展的Ib期临床研究，总结乳腺癌患者的护理，初步观察该新药不良反应及疗效，现报道如下：
1 对象与方法
1.1研究对象
本临床项目2019年9月启动，最终入组12例HER2阳性晚期乳腺癌的受试者，简要入排标准：1.组织学或细胞学确诊的HER2阳性晚期乳腺癌。2.至少经过一种抗HER2靶向药物治疗后失败。3.左室射血分数（LVEF）≥55%，且心功能分级0-2级等。启动至今，共入组12例受试者，所有受试者均由研究医生详细地介绍本试验名称、试验药物的作用机制、研究目的、受试者的获益及风险、详细的试验流程、受试者的权利和义务等，并自愿参加本研究，并签署知情同意书。
筛选期检查符合试验方案的全部入组标准，不符合排除标准。受试者诊断均为晚期乳腺浸润性导管癌，其中有骨转移有5例，肺转移有9例，肝转移3例，淋巴结转移7例；年龄38～69岁；文化水平为，小学4例、初中5例、高中1例，中专1例、大专1例；所有患者心脏功能良好，左室射血分数（EF）64-70%；目前已有11例受试者顺利完成试验出组并结束随访，有1例受试者还在继续用药及随访中。
1.2给药方案
12例受试者使用注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体行静脉给药，药物为50mg/瓶的冻干粉针，分20mg/kg与30mg/kg剂量组，20mg/kg剂量组为：每2周用药一次，28天为一个治疗周期；30mg/kg剂量组为：每3周用药一次，21天为一个治疗周期。其中20mg/kg剂量组入组4例，30mg/kg，剂量组入组8例。静脉输注时间为90min±10min，使用输液器过滤介质标称孔径为0.2um的输液器，给药后1年内每6周做一次影像学检查及疗效评估；给药1年后每12周做一次影像学检查及疗效评估。
2 护理要点
2.1入院护理
2.1.1 环境介绍
由于12例受试者均未参加过I期临床试验，受试者进入陌生的新环境易产生恐惧、焦虑的心理及对临床试验的不信任心理。在入住前由办理入住研究护士向受试者热情的介绍中心研究医生、研究护士、临床协调员人员，环境设施、住院管理、安全管理、膳食管理等制度，减轻受试者在陌生环境的不安感。
2.1.2 心理护理
新药I期临床试验是试验药用于细胞或动物试验后，在人体阶段观察药物安全性的研究，受试者由于担心试验用药的安全性，药物不良反应及疗效，以及需要多次采集药代动力学（PK）血样，导致容易产生一系列焦虑、恐惧、抑郁、精神紧张、失眠等情况，从而引起交感神经兴奋性增强、内分泌紊乱、血管收缩、血压升高等[2]，从而影响整个实验完整的进行。因此本试验由研究医生和研究护士介绍研究药物的作用、常见的不良反应及、试验期流程、制定并给予受试者一份试验实施步骤计划表。让受试者积极主动参与临床试验全过程，减少受试者的焦虑、恐惧、抑郁、精神紧张，保证给药和PK采血时间节点的严格执行。
2.2用药护理
2.2.1用药前准备
2.2.1.1 I期临床试验主要涉及试验药物耐受性、安全性、药代动力学特征，不良反应尚未明确，在试验期间应准备好抢救物品及药品，抢救仪器须经过校准且性能良好，抢救药物在有效期内。准备好给药过程需要的用物，如输液泵、采血管等。
2.2.1.2 给受试者建立两条有效的静脉通道，首选中心静脉导管给药或健侧上肢静脉留置针给药，防止在患侧肢体进行给药导致受试者患侧肢体淋巴水肿加重，另一条静脉通道留置静脉留置针，用于药代动力学血液的采集，以减少受试者多次穿刺的疼痛。
2.2.1.3 嘱受试者在给药前进食，防止患者低血糖的发生；协助受试者如厕，防止给药期间频繁去洗手间发生跌倒、针头脱落等情况。予半坐卧位给药。
2.2.2药物配置
研究药物存放在本研究中心药物储存管理室的2-8℃冰箱，由专人管理。在药物领取和配置时严格执行“三查十对”和“双人核对”制度，“三查”在操作前、 操作中以及操作后均要进行核对，“十对”主要内容为试验号、药物名称、药物剂量、性状、浓度、有效期、批号、厂家、用药时间以及给药途径[3] ；根据患者当前周期体重计算药物剂量，计算所需研究药物支数研究药物从冰箱取出后室温放置，使温度平衡接近室温，每瓶50mg/瓶的药物加入灭菌注射用水2ml，温室静置至完全溶解；然后用生理盐水进行稀释，并配置成250ml溶液。该研究药物容器为西林瓶，且每位受试者药物用量达到20瓶以上，研究证实，输液微粒污染数与穿刺橡胶塞次数成正比[4] ，避免反复穿刺造成胶塞脱落及漏液,降低静脉输液液体内的微粒数，避免因人为因素引起的输液反应。因此药物配置由两名研究护士共同完成，一名研究护士使用5ml注射器抽取灭菌注射用水2ml，沿着瓶壁缓慢注入。使药物完全溶解，分离注射器与针头，由另一名护士用30ml注射器连接针头抽取已经溶解完毕的所有试验药物。严格遵循无菌原则，现配现用，如果未立即使用所配溶液，在温室条件下（25℃及以下），西林瓶复溶后稳定性不超过4小时，生理盐水稀释后稳定性不超过24小时。如未能立即使用，所配溶液不可超过规定时限输注。剩余药物及药瓶集中回收至药物储存管理室，由药物管理员进行清点管理，返还至申办方。
2.3给药
研究护士双人核对，核对受试者的信息、有无过敏史、药物名称、剂量、给药方式。使用校准合格的输液泵，妥善固定留置针及输液器防止药物外渗。试验药物输注时间为90min±10min，在输注过程中全程观察受试者有无不良反应，巡视输液泵运行状态，保持输液速度的匀速、给药时间的准确性，观察受试者的不良反应的发生，以及影响药代动力学数据的偏差。按方案要求在输注开始后30min±5min，输注结束±5min测量生命体征，输注结束后2h内、输注4h±1h监测心电图，采集药代动力学血液，保证受试者。本研究所有受试者给药过程顺利，均无出现严重的不良事件。
2.4不良反应的观察及护理
2.4.1输液反应的观察及护理
输液反应中最常见的是发热和寒战，在给药过程中，研究护士全程观察受试者有无寒战、发热、潮红、头痛、头晕、恶心、呕吐、皮疹、胸闷气促、呼吸困难、低血压、休克等不良反应。12例受试者中有2例出现了输液反应，在给药结束4小时内出现了畏寒、寒战，高热，最高体温39.8℃，未伴有胸闷、气促等不适。予给受试者保暖、心理安慰、监测生命体征，嘱受试者多饮水。遵医嘱予地塞米松5mg+NS20ml静脉注射，耐信40mg+NS100ml静脉输注，4小时后患者体温能降至37.0℃以下。其他受试者均为未出现输液反应。严格执行无菌的药物配置、使用合理输液器、严格控制输注速度，是预防发生输注反应发生有效措施。受试者如果出现轻度一过性I级输液反应，可以不需中断输液及干预。Ⅱ级输液反及以上予暂停用药，并迅速对症治疗，予吸氧、监测生命体征、解热镇痛、抗组胺药物及静脉补液等对症治疗。症状缓解后可继续用药，输液速度下降50%，输注30min后未出现更严重的并不良反应，输液速度可恢复至初始速度。
2.4.2心脏毒性反应的观察与护理
HER2靶向药物会对心脏产生毒性，美国心脏评估委员会专门定义了心脏毒性的诊断标准［5］ ：（1） 以左室射血分数（LVEF）降低为特征的心肌病变。（2） 症状性充血性心力衰竭（CHF）。（3） 出现CHF的相关体征， S3 奔马律和 （或） 心动过速。（4） LVEF 较基线降低至 少 5％致绝对值＜55％， 伴有 CHF 的症状或体征； 或 LVEF 降低至少 10％致绝对值＜55％， 不伴有 CHF 的症状或体征。这四项中出现任何一项，可确认为心脏毒性。临床可表现为胸闷、气促、端坐呼吸、呼吸困难，甚至心脏扩大、肺水肿、心力衰竭等。在给药期间每21天需检测受试者的超声心动图、用药前后监测心电图、实验室监测。若受试者出现了心功能不全时，立即采取住院积极治疗，予卧床休息，心电监测、吸氧、等改善肺循环，减少耗氧气；遵医嘱使用强心、利尿、扩血管等药物治疗。12例受试者均未出现心脏毒性反应。
2.4.3骨髓抑制的护理
骨髓抑制是抗肿瘤治疗常见的不良反应之一， 主要是白细胞、中心粒细胞、血红蛋白、血小板的减少；最常见的是白细胞、中性粒细胞减少导致的感染性发热，告知受试者避免到人流密集的地方，保持居住环境空气流通。定期检测血象，若出现1-2级血象异常，不需要对症处理，≥3级需要对症处理，如适用＞4级需要暂停试验用药。控制感染、降低体温、遵医嘱使用粒细胞生长因子。有1例受试者出现了轻度贫血。
2.4.4皮肤毒性的护理
在抗HER2的分子靶向抗肿瘤药物中，皮肤毒性最常见的是皮肤干燥和皮疹，有3例受试者给药后出现了散在的皮疹，予丙酸氟替卡松乳膏、皮炎平、润肤乳膏等药物对症治疗后缓解。受试者出现皮疹时，指导受试者保持皮肤干洁不要抓挠，穿宽松、棉质的衣物，饮食上吃清淡、易消化、少渣低纤维饮食，避免吃辛辣、易过敏的食物。遵医嘱使用药物。
2.4.5 肝脏毒性
肝毒性主要表现为谷草转氨酶、谷丙转氨酶胆红素和碱性磷酸酶等肝功能指标不同程度的升高；12例受试者中有3例谷草转氨酶1级升高、1例谷草转氨酶2级升高、2例谷丙转氨酶1级升高、1例直接胆红素1级升高、1例甘油三酯的2级升高，1例甘油三酯的1级升高，对症治疗后恢复。出现明显的肝功能异常，应予暂停用试验药，遵医嘱用护肝药，肝功能实验室检测指标降低至I级，可恢复给药。在用药前需注意受试者基线期的肝功能以及既往史（如用药史、乙醇滥用史和肝炎感染筛查结果等），定期监测肝功能，避免发生严重不良反应。
2.4.6 胃肠道毒性
抗HER2治疗中胃肠道毒性可表现为口腔黏膜炎、厌食纳差、恶心呕吐、腹泻、便秘、腹痛等症状，其中最常见的为腹泻。12例受试者中有1例出现了1级腹泻，无需停药，洛哌丁胺对症治疗后可恢复。告知患者腹泻多为一过性，以消除患者的紧张及恐惧情绪。可建议患者通过饮食调节，如清淡饮食，避免进食油腻，生冷的食物，餐后1小时内避免大量饮水，减缓食物排空速度，减少对胃肠道的刺激；腹泻期间保持肛周清洁，防止粪便浸润肛周皮肤导致红肿，可予温水冲洗和氧化锌软膏外涂肛周。
2.4.7 其他毒性
注意观察受试者其他不良反应，12例受试者中有1例尿酸增高、2例低血钾症、1例尿蛋白增高、2例低蛋白血症，遵医嘱予对症处理。
2.4出院指导
2.4.1做好健康教育
指导患者出院期间做好个人防护，避免去人多嘈杂的地方；饮食上给予清淡、高蛋白、易消化的食物，少量多餐；适量运动，增强提抗力。
2.4.2做好随访工作
根据试验实施步骤计划表，由临床研究护士提前2天电话提醒受试者按计划回医院进行随访，同时监测受试者的心脏功能、肝功能、血象、肾功能等，嘱受试者在离院期间注意观察药物迟发性的的不良反应，如发热、腹泻、皮疹、头晕、恶心、心功能不全等。如有不适，立即联系研究医生回医院就诊。
3 结果及讨论
通过全程护理、个案化护理，保证该创新药I期临床试验的开展。12例受试者在治疗过程中有6例出现了疾病稳定，3例出现疾病部分缓解。并且未出现严重的不良反应。整个实验期间有2例出现了输液反应，有3例出现了皮疹，7例出现了肝功能异常，2例低钾血症，未出现心脏的毒性反应。通过我们全程的心理护理、用药护理、出院指导，12例患者未发生心理焦虑、恐惧、抑郁、精神紧张、临床试验知识缺乏导致的脱落的现象。受试者后期随访用药和安全性随访的医从性良好，未发生重大试验方案违背。
本试验药物是国产的创新行药物，针对抗HRE-2阳性的两个靶点，在疗效及不良反应我们是未知的，因此通过I期临床研究来探索该试验药物的疗效及不良反应。护理工作贯穿于整个临床试验，通过入院护理、给药护理、出院指导，提供个案化护理。对整个临床研究起到了顺利实施起到了重要作用。提高了受试者对临床试验的认知，促进国产创新药I期临床试验的实施，从而有助于我们研发更多的国产创新药，服务更多的肿瘤患者。
参考文献
[1]黄碧菡.浅谈心理护理在药物I期临床试验中的应用体会[J].糖尿病天地,2020,17(8):277.
[2]颜羽,雷雨燕,杨红英,等.医院Ⅰ期药物临床试验病房实行临床试验过程管理分析[J].中国医药科学,2020,10(1):243-246,255.
[3]彭秀晴,郭明珂,郭彩会.西林瓶装细胞毒性化疗药物密闭式配置改良[J].临床合理用药杂志,2020,13(1):113-114.