上海交通大学副教授李健团队与海军军医大学教授张卫东、副教授王金鑫团队合作，开发了一种将酶促反应与传统合成化学相结合制备萜类化合物的方法，为高效制备免疫抑制剂、抗肿瘤活性天然产物提供了一条简洁的发散式合成路线。相关研究8月15日发表于《科学》。

萜类化合物是一类重要的天然产物，不对称环氧化反应大幅促进了此类化合物的合成。法尼醇是合成萜类天然产物的重要原料，但法尼醇分子中部的C6–C7双键位阻大且缺乏活化基团，无法通过现有的不对称环氧化反应直接合成。

针对C6–C7惰性双键环氧化反应，研究团队基于自建酶库筛选获得起始催化剂EPO1，并通过对EPO1进行5轮饱和突变的定向进化，迭代获得可高效选择性催化法尼醇中部烯烃环氧化的人工酶EPO6。

进一步研究表明，EPO6可对法尼醇的中部双键实现93%的区域选择性与94%的对映选择性，显著优于既有化学催化。利用该生物催化剂，研究团队成功制备了10克量级的手性环氧中间体，一举实现了法尼醇分子内最惰性双键的高选择性官能化，进而利用其余双键的较高反应性，高效、简洁地构筑多种合成中间体。

在此基础上，研究团队验证了三甲基硅基（TMS）促进的中-尾端多烯串联环化策略，有效解决了大位阻侧链带来的环化组装能垒问题。基于此方法，研究团队合成了11种杂萜类天然产物，相较于传统合成路线，合成步骤缩短50%~74%。其中，Emindole DA为首次全合成，Emindole SA实现6步合成，Subglutinol B 仅用9步即可完成全合成。

研究团队表示，这项工作有助于推动化学生物协同的天然产物与药物合成范式转变，迈向由合成化学家根据合成策略需求精准设计与优化理想生物催化剂的新阶段。

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