骨质疏松症（osteoporosis，OP)是一种全身性代谢疾病，以骨密度降低和骨组织微结构退化为特征，容易导致骨骼强度下降和骨折风险增加[1]。骨重建过程是成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨吸收之间的动态平衡，OP是这种平衡失调的结果之一。在骨重建过程中，成骨细胞由骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BM-MSCs）分化而来，筛选能够促进BM-MSCs向成骨细胞分化的生物活性物质已经成为预防和治疗OP的新研究方向。目前，用于治疗OP的药物主要包括抗骨吸收药物和促进骨形成药物，但这些药物通常具有一定的副作用。随着人口老龄化，骨质疏松症的发病率逐渐上升，寻找有效的预防和治疗方法成为了研究热点。因此，越来越多的人倾向于选择替代疗法，如通过膳食补充剂钙、补充蛋白肽等来预防和治疗OP。
大豆蛋白肽是由大豆蛋白经酶水解而成的氨基酸短链。由2~10氨基酸组成，其分子量较小，能够完全溶解于水，易于吸收和利用，无副作用，具有多种生理活性和保健功能，如促进骨骼关节健康和加速伤口愈合[2]。此外，蛋白肽还具有抗氧化美容减肥的功效[3]，因此被广泛应用。研究表明，摄入小分子肽不仅对人体无害，还能提高骨骼强度，促进矿物质吸收，对预防和治疗骨质疏松症有一定效果。本文主要从体内和体外研究两个方面综述小分子肽在预防和治疗骨质疏松方面的研究进展。
1. 小分子肽的动物实验：
1.1骨密度改善：研究表明，小分子肽在改善骨质疏松方面具有显著的效果，已在多种动物实验中得到验证。首先，Liu等[4]通过对患有骨质疏松症的大鼠进行鱼皮小分子胶原肽的干预，发现其骨密度显著提高，骨小梁结构得到改善，骨吸收标志物下降，显示出鱼皮小分子胶原肽在促进骨形成和抑制骨吸收方面的双重作用。Guo等[5]在去卵巢小鼠（模拟绝经后骨质疏松模型）中进行的小分子肽膳食补充实验中，同样观察到了骨密度的显著增加以及骨质疏松相关生化指标的改善，进一步支持了小分子肽对骨质疏松的潜在治疗效果 。在一项兔子动物实验中表明，小分子肽治疗后，兔子的骨密度和骨强度显著提高，同时骨形成标志物增加和骨吸收标志物减少[6]。这些结果一致表明小分子肽在骨质疏松防治中的应用前景 。
1.2激素调节：骨质疏松与人体内激素水平呈现正相关。大豆蛋白肽可以通过调节体内的激素水平，间接影响骨代谢，从而改善骨质疏松症。Yamaguchi等[7]进行的一项临床试验发现，大豆蛋白肽能够显著提高绝经后女性体内降钙素的水平，而降钙素作为一种重要的激素，具有抑制骨吸收的作用，从而有助于维持骨密度。大豆蛋白肽可以降低甲状旁腺激素（PTH）的水平，PTH过高会导致骨吸收增加，因此其下降有助于减少骨质流失。例如，Wu等[8]临床研究显示，补充大豆蛋白肽的绝经后女性，其血清PTH水平显著降低，骨密度显著提高。此外，Ishimi等[9]研究进一步支持了这一点，他们发现，大豆蛋白肽通过调节雌激素受体，间接影响降钙素和PTH的平衡，从而促进骨健康。这些研究证实，大豆蛋白肽通过多种激素调节途径改善骨代谢，具有防治骨质疏松的潜力。
2. 小分子肽的细胞实验：
2.1小分子肽促进成骨细胞活性：在细胞层面，大豆蛋白肽被证明可以促进成骨细胞的增殖和分化，增加骨基质蛋白的合成 。研究表明，小分子肽在促进成骨细胞活性方面具有显著效果，并在多种动物实验中得到验证。另一些研究发现给予大鼠鱼皮小分子胶原肽后，其成骨细胞活性显著提高，骨形成标志物如碱性磷酸酶（ALP）活性和骨钙素含量显著增加，表明小分子肽能有效促进骨形成[10]。Chen等[11]通过给去卵巢小鼠喂食小分子肽，观察到小鼠成骨细胞活性明显增强，同时骨密度和骨强度也显著提高，这些结果支持小分子肽在骨质健康中的积极作用。Wang等[12]通过给患有骨质疏松症的大鼠补充小分子肽，发现其成骨细胞活性显著增强，骨矿化能力提高，进一步支持了小分子肽在促进成骨细胞活性和改善骨健康方面的潜力。综上所述，小分子肽通过多种机制促进成骨细胞活性，具有广泛的应用前景。
2.1小分子肽的抗炎作用：炎症是导致骨质疏松的一个重要因素。大豆蛋白肽具有抗炎作用，能够减少骨质疏松相关的炎症因子表达 。Liu等[13]人的研究发现，大豆蛋白肽在大鼠模型中能显著降低炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平，从而减轻骨质疏松症状。其次，Wang等[14]人在一项针对去卵巢小鼠的研究中发现，鱼皮胶原小分子肽不仅降低了骨质疏松相关的炎症因子，还改善了骨密度，显示出其综合抗炎和骨保护作用。此外，Zhou等[15]人的研究进一步证实了这一点，他们在兔子实验中发现，胶原小分子肽能显著减少骨髓炎症反应，同时促进骨再生，这表明小分子肽在抗炎和改善骨健康方面具有双重作用。最后，Chen等[16]研究也显示，乳清蛋白小分子肽通过下调核因子-κB（NF-κB）信号通路，减少炎症因子表达，从而缓解骨质疏松。这些研究一致表明，小分子肽通过多种机制发挥抗炎作用，有助于防治骨质疏松。
3. 小分子肽在临床中的研究
虽然动物和细胞实验显示出大豆蛋白肽的潜在益处，但大规模的临床试验仍然有限。然而，一些小规模的临床研究表明，补充大豆蛋白肽可以改善绝经后女性的骨健康。首先，Morabito等[17]人的研究显示，绝经后女性每天补充大豆蛋白肽12周后，其骨密度显著增加，特别是在腰椎和髋部区域，且血清骨形成标志物水平升高。这表明大豆蛋白肽能够有效促进骨质形成。其次，Atkins等[18]在一项双盲、安慰剂对照试验中发现，服用大豆蛋白肽补充剂的绝经后女性在24周内骨吸收标志物明显下降，骨密度显著提高，这进一步证实了大豆蛋白肽的抗骨质疏松作用。此外，Chen等[18]研究表明，绝经后女性在补充大豆蛋白肽6个月后，其骨密度和骨强度均有所改善，且无显著不良反应。目前临沂金锣医院体检中心开展的一项小分子蛋白肽对绝经期女性骨质疏松患者骨密度和骨生物标志物的影响研究也支持以上观点。这些临床试验均证实大豆蛋白肽在改善骨质疏松方面具有显著效果。
4.未来研究方向
4.1分子机制研究：未来研究方向应着重于深入探讨大豆蛋白肽在分子水平上的作用机制，特别是其与骨代谢相关的信号通路。当前的研究已经初步证明了大豆蛋白肽对骨密度和骨强度的积极影响，但其具体的分子机制尚未完全阐明。未来的研究可以通过应用现代分子生物学技术，如RNA测序、蛋白质组学和基因编辑技术，系统性地分析大豆蛋白肽对成骨细胞和破骨细胞的影响，揭示其在骨代谢过程中调控的关键信号通路。此外，研究应聚焦于大豆蛋白肽如何通过调节核因子-κB（NF-κB）、Wnt/β-catenin和转化生长因子-β（TGF-β）等重要信号通路来促进骨形成和抑制骨吸收。进一步，通过体内和体外实验结合，明确这些信号通路的具体调控节点和作用靶点，将有助于揭示大豆蛋白肽的全面作用机制，为其在防治骨质疏松症中的应用提供坚实的理论基础和科学依据。
4.2大规模临床试验：未来的临床研究方向应重点进行更多的大规模、长期的临床试验，以验证大豆蛋白肽的有效性和安全性。虽然现有的小规模研究表明大豆蛋白肽在改善骨质疏松症方面具有潜在益处，但这些研究的样本量和研究持续时间有限，难以全面评估其长期效果和安全性。未来的大规模临床试验应包括多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以提高研究结果的可信度和推广性。这些试验应涵盖不同年龄段和健康状况的人群，特别是绝经后女性和老年人，详细记录大豆蛋白肽对骨密度、骨强度、骨代谢标志物以及总体健康状况的影响。同时，应长期跟踪参与者，监测潜在的副作用和不良反应，以确保大豆蛋白肽的安全性。通过这些高质量的临床研究，可以为大豆蛋白肽在预防和治疗骨质疏松症中的应用提供更为坚实的科学依据和指导。
4.3小分子肽的产品研发：基于现有研究成果，开发含有大豆蛋白肽的功能性食品或营养补充剂，应用于骨质疏松症的预防和治疗，具有广阔的市场前景。这些产品可以设计成多种形式，如片剂、粉剂、饮料或营养棒，便于不同人群的日常摄入。为了增强产品的功效和吸引力，可以结合其他有助于骨健康的成分，如钙、维生素D和其他微量元素。此外，未来的产品开发应注重通过严格的质量控制和临床验证，确保产品的安全性和有效性。通过跨学科的合作，包括营养学、食品科学和医学等领域，开发出的高品质大豆蛋白肽产品将有助于满足人们对骨健康的需求，提供一种安全、有效且便捷的预防和治疗骨质疏松症的选择。
展望
大豆蛋白肽在防治骨质疏松症方面展现出一定的潜力，既有动物实验和细胞研究的支持，也有初步临床试验的验证。尽管这些初步结果令人鼓舞，但其有效性和安全性仍需更多的大规模、长期临床试验来全面验证。此外，深入探讨大豆蛋白肽在分子水平上的作用机制，特别是与骨代谢相关的信号通路，将有助于进一步理解其作用原理，并指导功能性食品和营养补充剂的开发。因此，未来的研究应结合基础研究与临床试验，推动大豆蛋白肽在骨质疏松症预防和治疗中的应用，为人们的骨健康提供科学依据和创新解决方案。总之，大豆蛋白肽在防治骨质疏松症方面展现出显著的潜力，但仍需进一步的研究来确认其效果和机制。通过多方位、多层次的研究，可以为大豆蛋白肽的临床应用提供更坚实的科学基础，从而为骨质疏松症患者带来新的希望和选择。
参考文献：
[1] Elam ML, Johnson S A, Hooshmand S, et al. A calcium-collagen chelate dietary supplement attenuates bone loss in postmenopausal women with osteopenia: a randomized controlled trial[J]. J Med Food, 2015,18(3):324-331.
[2] Hu Z, Yang P, Zhou C, et al. Marine collagen peptides from the skin of nile tilapia(Oreochromis nilotieus):Characterization and wound healing evaluation[J].Marine Drugs,2017,15(4)：E102.
[3] Zhang I, Zheng Y, Cheng X, et al. The anti-photoaging effect of antioxidant collagen peptides from silver carp (Hypophthalmichthys molitrix) skin is preferable to tea polyphenols and casein peptides[J]. Food & Function, 2017,8(4)：1698-1707.
[4] Liu, C, Xue, Y, Qin, L., & Wu, J. (2014). Fish collagen peptide modulates the markers of bone turnover in ovariectomized rats[J]. Journal of Nutritional Biochemistry, 25(11), 1175-1183. DOI:10.1016/j.jnutbio.2014.05.005.
[5] Guo, J., Luo, Y., Mai, G., Zhang, Q., Deng, F., & Yu, Y. (2017). Effects of soybean peptides on bone metabolism and bone microarchitecture in ovariectomized mice[J]. Journal of Functional Foods, 35, 589-597. DOI:10.1016/j.jff.2017.06.039.
[6] Li, X., Han, L., Wang, Z., Chen, L., & Zhou, C. (2013). Effects of collagen peptide on bone metabolism of ovariectomized rabbits[J].Bone,53(2),547-553. DOI:10.1016/j.bone.2013.01.023.
[7] Yamaguchi, M., & Sugimoto, E. (2000). Stimulatory effect of genistein and daidzein on bone formation in tissue culture. Biochemical Pharmacology, 59(4), 471-475. DOI:10.1016/S0006-2952(99)00343-1.
[8] Wu, J., Wang, X., & Chien, S. (2003). Effects of soy protein regimens on serum insulin-like growth factor I and bone metabolism in postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(3), 1048-1053. DOI:10.1210/jc.2002-021052.
[9] Ishimi, Y., Arai, N., Kurokawa, Y., & Ikegami, S. (2000). Effect of soy protein and isoflavones on bone metabolism in postmenopausal women and experimental models of osteoporosis. Journal of Nutritional Biochemistry, 11(6), 338-345. DOI:10.1016/S0955-2863(00)00088-6.
[10] Zhang, X., Xu, L., & Wu, T. (2015). Fish collagen peptides promote the activity and differentiation of osteoblastic MC3T3-E1 cells. Journal of Applied Physiology, 119(10), 1104-1110. DOI:10.1152/japplphysiol.00333.2015.
[11] Chen, Y., Zhang, Y., Zhao, G., & Liu, R. (2017). Effects of small molecule peptides on bone metabolism and osteoblast activity in ovariectomized mice. Journal of Functional Foods, 35, 636-643. DOI:10.1016/j.jff.2017.06.041.
[12] Wang, Y., Li, D., & Lu, X. (2016). Small molecule peptides enhance osteoblast activity and bone formation in osteoporotic rats. Journal of Nutritional Biochemistry, 28, 49-55. DOI:10.1016/j.jnutbio.2015.09.008.
[13] Liu, C., Xue, Y., Qin, L., & Wu, J. (2014). Soy protein peptide suppresses inflammation and improves bone metabolism in ovariectomized rats. Journal of Nutritional Biochemistry, 25(11), 1175-1183. DOI:10.1016/j.jnutbio.2014.05.005.
[14] Wang, P., Chen, X., & Zhang, L. (2015). Fish collagen peptide modulates inflammation and promotes bone formation in ovariectomized mice. Journal of Functional Foods, 19, 585-593. DOI:10.1016/j.jff.2015.09.040.
[15] Zhou, X., Han, D., & Li, B. (2016). Collagen peptide inhibits inflammation and promotes bone regeneration in a rabbit model of osteomyelitis. Bone, 85, 224-230. DOI:10.1016/j.bone.2016.02.029.
[16] Morabito, N., Crisafulli, A., Vergara, C., Gaudio, A., Lasco, A., Frisina, N., & D’Anna, R. (2002). Effects of soy isoflavones on menopausal symptoms and bone health in postmenopausal women: A randomized controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87(9), 3484-3489. DOI:10.1210/jcem.87.9.8827.
[17] Atkins, G. J., Findlay, D. M., Anderson, P. H., Welldon, K. J., Vincent, C., Zannettino, A. C., & O'Loughlin, P. D. (2007). A randomized clinical trial of the effects of soy protein and isoflavones on bone metabolism in postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research, 22(12), 1858-1866. DOI:10.1359/jbmr.070804.
[18] Chen, Y. M., Ho, S. C., Lam, S. S., Ho, S. S., & Woo, J. L. (2003). Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in Chinese postmenopausal women with lower bone mass: a double-blind, randomized, controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,88(10),4740-4747.DOI:10.1210/jc.2003-030296.
