顺铂类药物常用于肺癌、卵巢癌等实体瘤治疗中，通过ATM/ATR-Chk通路激活凋亡，促使患者肿瘤细胞被杀死，从而缓解其病症。但此药物存在一定毒副作用，譬如肾毒性、骨髓抑制等，影响临床治疗效果。对此，临床采取将此药物与其他药物联合运用策略，譬如紫杉醇、吉西他滨等，进而促使临床治疗效果进一步提升。因而，本文将主要研究抗肿瘤药顺铂与其他药物联合应用的相关进展，现报道如下：
一、抗肿瘤药物顺铂的基础介绍
1、顺铂的药物性质、作用机制
顺铂为无机铂类化合物，其通过与DNA的相互作用从而发挥抗肿瘤作用。顺铂类药物进入患者机体细胞后，氯离子会被水分子取代并形成高活性水合铂复合物，进而与DNA嘌呤碱基N7位点结合，形成链内或链间交联，干扰DNA复制、转录，最终达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。除此之外，顺铂类药物可诱导线粒体膜电位下降，促进细胞色素C释放，激活caspase级联反应，促使线粒体损伤；可增加细胞内活性氧水平，促使DNA损伤、脂质过氧化；还可促使肿瘤相关抗原高度暴露，促进免疫细胞对肿瘤识别、杀伤，最终高效发挥抗肿瘤作用[1]。
2、顺铂类药物的临床应用及毒副作用、毒性机制
顺铂类药物广泛应用于恶性肿瘤病症治疗中，譬如非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌等，通过使用此药物，促使患者病症高效改善。但此类药物也存在一定毒副作用，包含耳毒性、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等，顺铂类药物会损伤耳蜗毛细胞，导致不可逆性的听力损伤；顺铂类药物会在肾小管蓄积，进而导致急性肾损伤；顺铂类药物还会在背根神经节蓄积，促使患者产生外周感觉神经病变；顺铂类药物还可抑制造血干细胞，导致白细胞、血小板减少，从而导致患者产生骨髓抑制现象。
二、顺铂类药物与其他药物联合应用进展
1、顺铂类药物与紫杉醇类药物联合运用
1.1顺铂类药物与紫杉醇类药物联合运用的作用机制、临床应用
通过将顺铂类药物与紫杉醇类药物联合使用，可促使紫杉醇与β-微管蛋白结合，阻滞细胞发展周期，其中G2/M期细胞对顺铂敏感性最高，与此同时，顺铂通过激活ATM/ATR-Chk1/2通路，增强紫杉醇诱导的M期阻滞，促使治疗效果提升；联合用药还可促使促凋亡蛋白Bax水平上升，加大线粒体膜电位下降幅度，紫杉醇通过激活JNK通路促进顺铂诱导的p73依赖性凋亡，促使凋亡通路交叉激活；顺铂可降低组蛋白去乙酰化酶活性，而紫杉醇可促使miR-34a水平上调，进而促使抑癌基因表达增强[2]。临床中紫杉醇类药物有多种，紫杉醇注射液、多西他赛注射液、脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇等均隶属其中，有临床研究发现运用顺铂联合紫杉醇治疗卵巢癌的完全缓解率明显高于运用卡铂联合紫杉醇治疗患者，尤其针对BRCA基因突变患者。在进行非小细胞肺癌治疗时，顺铂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗患者客观缓解率和总缓解率明显比应用顺铂联合紫杉醇治疗患者。
1.2顺铂类药物与紫杉醇类药物联合运用的毒副作用、毒性机制
顺铂类药物与紫杉醇类药物联合运用的毒副作用主要体现在骨髓抑制、外周神经病变、肾毒性3方面，顺铂通过p38 MAPK通路抑制造血干细胞增殖，紫杉醇通过ROS介导的ER应激加剧粒细胞凋亡，进而促使患者骨髓抑制风险性提高，但此种骨髓抑制受用药剂量影响；顺铂类药物会在背根神经节蓄积，通过TRPA1通道激活氧化应激，而紫杉醇会促使药物在微管聚集，抑制线粒体轴突运输，进而提高外周神经病变发生率；顺铂会通过OCT2转运体进入细胞，并诱导NOX4依赖性活性氧生成，并抑制SIRT3去乙酰化酶，促使患者产生肾毒性反应[3]。近年有研究发现，通过将谷胱甘肽运用至需接受顺铂类药物化疗治疗患者中，可达到神经保护作用，降低神经毒性发生率。西咪替丁有助于降低肾小管蓄积，预防肾毒性反应，减少对患者不良影响。
2、顺铂类药物与吉西他滨联合运用
2.1 顺铂类药物与吉西他滨联合运用的作用机制、临床应用
吉西他滨为核苷类似物，通过竞争性抑制核糖核苷酸还原酶、DNA聚合酶，促使dFdCTP掺入DNA链终止复制。顺铂DNA链间交联与吉西他滨的链终止作用，促使“合成致死”效应形成，从而达到DNA损伤协同效应；同时吉西他滨可增强顺铂诱导的DNA加合物形成，并通过抑制切除修复交叉互补基因1表达，从而减少顺铂耐药性反应，促使治疗效果增强。吉西他滨可在S期阻滞细胞，通过调节细胞周期，促使在顺铂作用下DNA损伤性增强；吉西他滨还可通过减少调节性T细胞、髓源性抑制细胞，从而增强顺铂的免疫原性细胞死亡效应，提升治疗效果。顺铂类药物与吉西他滨联合运用常用于膀胱癌、非小细胞肺癌、胰腺癌治疗中，运用顺铂联合吉西他滨治疗膀胱癌时，患者中性细胞减少发生率相对较低，有助于降低并发症发生率；运用顺铂联合吉西他滨治疗非小细胞肺癌时，患者总生存期要长于培美曲塞联合顺铂；在进行胰腺癌治疗时，通常将顺铂与吉西他滨、白蛋白型紫杉醇联合使用，可促使客观缓解率和总缓解率显著提升[4]。
2.2 顺铂类药物与吉西他滨联合运用的毒副作用、毒性机制
顺铂类药物与吉西他滨联合运用的毒副作用主要体现在骨髓抑制、肾毒性、肺毒性等方面，吉西他滨通过抑制RNA合成促使巨核细胞凋亡，进而提高骨髓抑制发生率；吉西他滨还会通过hENT1转运体在肾小管蓄积，加重顺铂诱导的氧化应激，促使患者肾毒性反应。针对以上现象，可通过对患者使用罗米司汀等血小板生成素受体激动剂达到骨髓保护的目的；通过对患者使用二甲双胍，降低对肾小管不良影响。肺毒性主要表现为间质性肺炎、毛细血管损伤等，此类不良症状发生率相对较低，但通常患者症状相对较严重，对此还需加强对其重视度[5]。
3、顺铂类药物与培美曲塞联合运用
3.1 顺铂类药物与培美曲塞联合运用的作用机制、临床应用
顺铂类药物与培美曲塞联合运用时，培美曲塞可抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶，阻断嘌呤、嘧啶合成，培美曲塞还可为顺铂“服务”，促使顺铂治疗敏感性提升，从而提升治疗效果。顺铂类药物与培美曲塞联合运用，主要用于非鳞状非小细胞肺癌治疗中，有临床研究发现，经培美曲塞联合顺铂治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者的中位生存期为12.6月，比顺铂联合吉西他滨的中位生存期长[6]。
3.2 顺铂类药物与培美曲塞联合运用的毒副作用、毒性机制
顺铂类药物与培美曲塞联合运用的毒副作用主要体现为骨髓抑制、肾毒性、黏膜炎，这主要是由于一方面培美曲塞通过RFC转运体在肾脏蓄积，加重顺铂氧化应激；另一方面联合用药会使叶酸代谢通路关键酶MTHFR活性降低，从而导致患者产生毒副反应。针对此，可考虑将叶酸与维生素B12联合使用，降低毒性反应[7]。
4、顺铂类药物与氟尿嘧啶联合运用
4.1顺铂类药物与氟尿嘧啶联合运用的作用机制、临床应用
氟尿嘧啶的代谢产物5-氟脱氧尿苷单磷酸会不可逆抑制TS酶，进而促使磷酸化产物脱氧胸苷酸耗竭，与顺铂类药物联合运用，可促使DNA断裂标志物γ-H2AX表达明显增加；氟尿嘧啶也可将病灶细胞阻滞于S期，从而顺铂敏感性因此增强。顺铂类药物与氟尿嘧啶联合应用主要用于头颈癌治疗中，将顺铂与氟尿嘧啶、多西他赛联合运用至头颈癌治疗中时，可促使5年总生存期发生率明显提升，但与此同时，患者黏膜炎发生率可能也会提升[8]。
4.2 顺铂类药物与氟尿嘧啶联合运用的毒副作用、毒性机制
运用顺铂类药物、氟尿嘧啶治疗时，部分患者会产生黏膜炎、骨髓抑制、神经毒性等不良症状，这主要是由于氟尿嘧啶会抑制胸苷合成，使造血细胞修复受阻；联合用药会使口腔干细胞p53过度激活。针对此，可考虑将帕利夫明、低温口腔冷冻疗法运用至黏膜炎治疗中，从而降低不良症状发生率。
5、顺铂类药物与维生素联合运用
5.1顺铂类药物与维生素联合运用的作用机制、临床应用
通过将顺铂类药物与维生素联合运用，可达到抗氧化保护、免疫调节等作用，维生素E可通过清除顺铂诱导的活性氧，降低肾小管氧化损伤；维生素C可表现出促氧化作用，增强顺铂对肿瘤细胞的DNA损伤性，从而达到抗氧化保护作用；维生素D可CD8+ T细胞浸润，与顺铂的免疫原性细胞死亡协同增效，促使治疗效果增强。顺铂类药物与维生素联合运用主要用于卵巢癌、头颈癌治疗中，在进行卵巢癌治疗时，可促使肾毒性发生率明显降低，同时对抗肿瘤疗效不产生影响；在进行头颈癌治疗时，可提高患者对顺铂治疗接受度，尤其针对维生素D水平较低患者，降低不良反应发生率[9]。
5.2 顺铂类药物与维生素联合运用的毒副作用、毒性机制
顺铂类药物与维生素联合运用无明显毒副作用，但患者潜在风险主要为促氧化风险、高钙血症，这主要是由于高剂量维生素C（>10g）在部分肿瘤中可能通过Fenton反应生成H2O2，加剧正常组织氧化损伤；顺铂对钙代谢会产生影响，当联合维生素D治疗时，可能会导致患者产生高钙血症[10]。
三、顺铂类药物联合用药展望
在进行化疗治疗时，奥沙利铂、洛铂均为新型铂类衍生物，此类药物不仅在化疗治疗中效果显著，还有助于降低肾毒性，减少对患者肾功能不良影响。临床中常用于晚期结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌等病症治疗中。但此类药物的毒副作用较多，包含神经毒性、消化道反应、骨髓抑制等，尤其神经毒性较强烈，还需加强对其研究力度。
结束语
在进行化疗治疗中，通过运用顺铂联合紫杉醇、培美曲塞等药物治疗，对抑制病症发展、延长生存期具有明显作用。为促使治疗效果进一步提升，还需加强对药物时序优化、动态监测循环肿瘤DNA、白蛋白结合型紫杉醇特性等重视度，并以此优化治疗方案，促使治疗效果及安全性不断提升。
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作者简介：徐敏钦（1997--），男，南京医科大学康达学院，硕士，助教，从事基础医学药理学教学及相关科研工作
通讯作者：周露，南京医科大学康达学院，硕士，副教授，从事基础医学药理学教学及相关科研工作
