IgA血管炎（Immunoglobulin A vasculitis, IgAV）也称过敏性紫癜（Henoch-Schönlein Purpura, HSP），是一种在儿童中最常见的系统性小血管炎，其长期预后与肾脏受累相关。IgAV引起的肾炎，称IgA血管炎性肾炎（Immunoglobulin A vasculitis with nephritis, IgAVN），发病率介于30%-50%[1]，部分患者病程迁延，可发展成慢性肾脏病，从而严重影响预后和生活质量。IgAVN起病较为隐匿，其临床表现与肾损伤的程度往往不成正比。确切评估IgAVN的损伤程度及病理分类需依靠肾脏穿刺活检，但该检查具有侵入性，难以推广开展。因此，发现简便、无创的IgAVN早期生物标志物尤为关键。近年来随着生物检测技术的发展，IgAV肾损伤相关的血液和尿液生物标志物不断被报道。本文旨在综述近年来关于IgAVN相关早期生物标志物的研究进展。
1尿液生物标志物
1.1肾损伤分子-1
肾损伤分子-1（Kidney injury molecule-1, KIM-1）是一种包含 359 个氨基酸的跨膜糖蛋白，主要表达于肾近端小管上皮细胞，参与肾小管上皮细胞再生及修复过程并调节炎症细胞免疫反应[2]。KIM-1 在正常肾脏中表达极低，当发生肾缺血或肾损伤时KIM-1的表达显著升高，因此尿液中KIM-1水平可早期反映肾损伤情况。Zhang等人[3]进行的前瞻性研究显示IgAVN组患儿的尿KIM-1水平显著高于IgAV未合并肾损害的患儿及健康对照组。Dyga等[4]研究提示IgAV 患儿急性期的血清和尿KIM-1水平显著升高，但血尿KIM-1水平与发生肾损害之间没有明显关联。目前不同研究之间存在一定的差异，需进行大样本、多中心的前瞻性研究进一步明确相关性。
1.2单核细胞趋化蛋白-1
单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein, MCP-1）是一种重要的趋化因子，当肾脏内皮细胞受损时，MCP-1的表达上调不仅诱导免疫细胞的激活和迁移，还对靶细胞产生效应，导致肾小球系膜基质增生、间质纤维化和新月体形成。Fuentes等人[5]研究结果显示在严重IgAVN的早期阶段，尿液MCP-1/肌酐水平升高，可作为IgAVN的生物标志物。Wang等人[6]研究结果表明尿MCP-1不仅可以作为IgAVN的生物标志物，还对IgAVN的诊断及肾损伤的严重程度评估起重要作用。
1.3血管紧张素原
血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）由肝脏产生，可裂解成血管紧张素II，血管紧张素 II 促使肾小球出球小动脉发生血管收缩，影响肾小球毛细血管压、蛋白质超滤和醛固酮的分泌。IgAVN中AGT的作用机制尚不明确，可能与半乳糖缺乏型IgA1浓度升高引起氧化应激增加及超氧化物的产生有关。Ma等人[7]研究显示与健康对照和IgAV未合并肾炎患儿相比，IgAVN患儿的尿AGT显著升高，提示尿AGT水平可作为 IgAVN发生的生物标志物。
1.4尿液蛋白检测
一些尿液蛋白检测现已广泛应用于临床，包括尿微量白蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白、免疫球蛋白G、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等。多项研究[3,7,10]表明上述尿液蛋白检测对IgAV患儿肾损害的早期诊断有重要作用。
2血液生物标志物
2.1半乳糖缺乏型IgA1
IgA属于人体免疫球蛋白家族，分为IgA1和IgA2两种亚型，两者区别主要在于铰链区的不同。在正常情况下这一区域能够进行O-糖基化，并对其分子清除起着重要作用。当机体的免疫功能受到干扰，部分IgA1分子的铰链区异常糖基化，形成半乳糖缺乏型IgA1（Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）。Gd-IgA1免疫复合物穿过肾小球内皮窗孔并在系膜区沉积，造成肾脏损伤。Pillebout等人[8]研究显示IgAVN 患儿的血清Gd-IgA1水平明显高于未合并肾炎的IgAV患儿。并且Suzuki等[9]的研究提示疾病活动期的IgAVN患者的血清Gd-IgA1水平高于非活动期的IgAVN患者。提示Gd-IgA1可作为诊断IgAVN以及监控疾病进展的有效标志物。
2.2载脂蛋白 M
载脂蛋白 M（Apolipoprotein M, ApoM）是一种小分子载脂蛋白，主要在肝脏和肾脏中表达。ApoM通过结合并运输脂质参与调控人体内的脂质代谢过程，影响血管功能，同时发挥抗炎、抗氧化作用。Wu等[10]研究提示在lgAV患儿中ApoM可作为IgAVN的保护因素，同时可用于预测 IgAVN 肾脏损害严重程度。
2.3正五聚蛋白3
正五聚蛋白3（Pentamerin 3, PTX3）是一种急性时相蛋白，在组织损伤、感染和炎症时由多种细胞产生，可能通过其诱导产生血小板活化因子和组织因子等促炎因子介导炎症反应、血栓形成和纤维化，从而造成肾脏损伤[11]。Ge[12]等人研究结果显示治疗前gAVN组患儿血浆PTX3水平显著高于IgAV组和健康对照儿童，治疗后IgAVN中PTX3水平显著降低，因此推断PTX3可能参与IgAVN的发生发展，可作为诊断IgAV患儿早期肾损害的生物标志物。
2.4其他血液检测
此外，基质金属蛋白酶-9、Toll样受体4、巨噬细胞凋亡抑制因子、内皮素-1、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子等也被认为是IgAV肾损害的早期生物标志物，但目前研究量较少，有待更多大样本、多中心的研究进一步证实。
3总结
目前对于IgAV患者发生肾脏受累相关生物标志物的研究越来越多，一些学者还进行了IgAVN患者代谢组学的分析，相关遗传学的研究也层出不穷，但仍无法得出明确可靠的预测指标及组合，且部分生物标志物参与IgAVN的机制尚不明确，希望有更多研究进一步深入探讨。
参考文献
[1] Chen J Y, Mao J H. Henoch-Schönlein purpura nephritis in children: incidence, pathogenesis and management[J]. World Journal of Pediatrics, 2015, 11: 29-34.
[2] Bonventre J V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a urinary biomarker and much more[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2009, 24(11): 3265-3268.
[3] Zhang J, Zeng H, Wang N, et al. Beneficial effects of creatine phosphate sodium for the treatment of Henoch–Schönlein purpura in patients with early renal damage detected using urinary kidney injury molecule-1 levels[J]. European journal of pediatrics, 2016, 175: 49-55.
[4] Dyga K, Machura E, Świętochowska E, et al. Analysis of the association between kidney injury biomarkers concentration and nephritis in immunoglobulin A vasculitis: A pediatric cohort study[J]. International Journal of Rheumatic Diseases, 2020, 23(9): 1184-1193.
[5] Fuentes Y, Hernández A M, García-Roca P, et al. Urinary MCP-1/creatinine in Henoch–Schönlein purpura and its relationship with nephritis[J]. Pediatric Nephrology, 2014, 29: 1047-1052.
[6] Wang J, Ying Q, Zhong S, et al. Elevated urinary monocyte chemoattractant protein-1 levels in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis[J]. Pediatrics & Neonatology, 2018, 59(3): 238-243.
[7] Yi-Fei M A, Yu-feng L I, Gui-mei G U O, et al. Changes of new urinary biomarkers in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis[J]. Journal of Shanghai Jiaotong University (Medical Science), 2020, 40(06): 841.
[8] Pillebout E, Jamin A, Ayari H, et al. Biomarkers of IgA vasculitis nephritis in children[J]. PloS one, 2017, 12(11): e0188718.
[9] Suzuki H, Moldoveanu Z, Julian B A, et al. Autoantibodies specific for galactose-deficient IgA1 in IgA vasculitis with nephritis[J]. Kidney international reports, 2019, 4(12): 1717-1724.
[10] Wu J, He L, Bai L, et al. Apolipoprotein M serum levels correlate with IgA vasculitis and IgA vasculitis nephritis[J]. Disease Markers, 2019, 2019.
[11] Bassi N, Del Prete D, Ghirardello A, et al. PTX3, anti-PTX3, and anti-C1q autoantibodies in lupus glomerulonephritis[J]. Clinical reviews in allergy & immunology, 2015, 49: 217-226.
[12] Ge W, Wang H, Sun R. Pentraxin 3 as a novel early biomarker for the prediction of Henoch-Schönlein purpura nephritis in children[J]. European journal of pediatrics, 2014, 173: 213-218.
