1、CREB与POCD的关系
术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction,POCD）是老年患者的常见术后中枢神经系统并发症之一。主要表现为术前不存在或未表现出精神异常的老年患者在麻醉、手术或某些应激性刺激后出现精神活动、人格、社会能力以及认知能力等的改变【1】，以记忆力受损、信息处理能力和注意力下降为特征【2】。
环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)是一种参与多条细胞内信号转导通路的核转录因子，是多条细胞信号转导通路的交汇点，其中就包括环腺苷酸(cyclic AMP,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)-CREB信号通路和Ca2+-钙调素依赖性蛋白激酶（calmodulin dependent protein kinase, CaMK）-CREB信号通路。CREB在学习、记忆形成、调节生物节律、神经保护、认知功能和神经系统兴奋性调节等方面发挥重要作用【3】【4】。
七氟烷是目前临床上应用最广泛的吸入麻醉药，有研究显示，它可以通过升高中枢神经系统中的炎症因子IL-6的水平来对认知功能产生影响。因此，七氟烷是POCD动物模型建造时最常用的吸入麻醉药。有研究已经证实，在七氟烷麻醉后的大鼠海马组织中能够检测出5-HT1A、5-HT3受体表达的上调【5】，这与POCD的发生密切相关。有部分研究已经证实，七氟烷可通过抑制老龄大鼠海马神经元细胞cAMP/PKA通路以及Ca2+/CaMKII通路而降低CREB的表达。而CREB表达的降低，可以调节老龄大鼠海马区的相关基因转录，并通过调控下游基因的表达降低海马区的长时程增强 （LTP）的形成，进而引起老龄大鼠认知功能的改变【6】【7】。同时，CREB作为一种重要的核转录因子，它通过自身的磷酸化与去磷酸化，来调控下游脑源性神经营养因子( brain derived neurotrophic factor , BDNF)的表达，进而引起认知功能的改变。而BDNF也同样在一些研究中被证实与认知功能的障碍具有相关性。这均表明，CREB在老龄大鼠POCD的发生中具有重要作用。
2、结语与展望
从目前针对老龄大鼠的部分研究中可以看出，CREB的表达水平与老龄大鼠POCD的发生密切相关。而能够调节CREB的表达的细胞信号转导通路尚未被完全阐明，CREB表达的变化是通过何种机制来作用于其下位细胞信号转导通路进而引发认知功能障碍的发生机制也尚未被完全证实。是否能够通过人为手段的干预提高CREB的活性来逆转甚至治愈那些已经发生认知功能障碍的群体？是否能够通过调控POCD发生高风险群体神经元细胞CREB的活性来预防POCD的发生？这些问题都尚未被完全阐明。
在人口老龄化问题越来越显著的今天，老年患者在需要接受手术的群体中所占的比例越来越大。因此，明确老年患者POCD的发生机制及其确切病因，不仅具有科研意义，而且具有社会价值。
但目前现有的研究，大多数都是基于老龄大鼠POCD模型的实验性研究。而大鼠与灵长类动物的实验结果可能会存在差异；动物实验和人类临床试验也存在本质上的不同。这也是目前的实验研究所存在的不足之处。
因此，进一步阐明CREB与老年患者POCD发生的关系，仍然是我们今后研究工作的重点。
参考文献
【1】黄立宁,谢仲淙.全身麻醉致老龄化大脑神经毒性和机制的研究进展[J].中华麻醉学杂志,2017,37(02):134-138.
【2】Lin X, Chen Y, Zhang P, Chen G, Zhou Y, Yu X. The potential mechanism of postoperative cognitive dysfunction in older people. Exp Gerontol. 2020;130:110791. doi:10.1016/j.exger.2019.110791
【3】Carlos A. Saura,Jean-René Cardinaux. Emerging Roles of CREB-Regulated Transcription Coactivators in Brain Physiology and Pathology[J]. Trends in Neurosciences,2017,40(12).
【4】Li D, Ye F, Ouyang W, Wang Y. AMP-activated protein kinase and cAMP response element-binding protein activity are associated with distinct postoperative behavioral changes in rats. J Anesth. 2017;31(6):806‐812. doi:10.1007/s00540-017-2398-z
【5】杨敬伊. 5-HT_3受体介导的CAMKⅡ-CREB信号通路在七氟烷对老年大鼠认知功能的影响及5-HT_3受体拮抗剂对其的干预作用[D].内蒙古医科大学,2019.
【6】安敏,王莹,邱颐.七氟醚对老龄大鼠海马cAMP-PKA-CREB信号通路的影响[J].中华麻醉学杂志,2018,38(10):1177-1180.
【7】王莹,王晓冬,王彩霞,邱颐.七氟醚对老龄大鼠海马CaMKⅡ/CREB信号通路的影响[J].中华麻醉学杂志,2017,37(02):163-166.
