冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Heart Disease，CHD）又称冠心病，是指冠状动脉发生粥样硬化（Atherosclerosis，AS）引起管腔狭窄或闭塞，引起心肌缺血缺氧或坏死导致的心脏病[1]。据调查显示，中国心血管病患病率一直处于持续上升阶段，其中推算CHD现患任人数高达1139万人，已成为心血管疾病中高死亡率的疾病之一[2]。CHD的发病机制较为复杂，与遗传、高血压、高血脂、糖尿病、烟草、饮食、身体活动、肥胖、心理等因素密切相关[3]，据《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，CHD近年来发病呈年轻化趋势，其高死亡率、高致残率、高复发率的特点已严重危及人们生命健康安全和生活质量，急需防治。
随着基因测序技术的快速发展，微生物组学研究作为新靶点已成为热点研究方向，已有多项目研究表明，CHD 除了受到上述因素的的影响外，还受到机体大量共生、寄生微生物的影响[4]。口腔微生物群作为人体五大菌库之一，健康的口腔微生物生态能为潜在病原体提供定值抵抗力，而当口腔微生物局部生态失调时，会引起龋齿、牙龈炎及牙周炎等多种口腔疾病，进而通过多种途径影响CHD的发生与发展[5]。本文主要介绍了口腔微生物对CHD的致病机制以及不同口腔微生物与CHD发生发展关系，以期为CHD的预防、早期筛查和治疗提供参考。
1. 口腔微生物促进冠心病机制
1.1血管内皮功能破坏
口腔内多种牙周病致病微生物被证实可以通过氧化应激和炎症反应破坏血管内皮功能，加速CHD的发生发展。牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎的主要病原体，可以通过炎症细胞入血进而黏附于脉管系统，侵袭血管内皮细胞，如Tong Xu等[6]通过透射电镜、线粒体染色发现牙龈卟啉单胞菌可通过内皮细胞中Drp1致使血管内皮细胞线粒体碎裂和功能障碍。此外，Yan Xuan等通过对载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠动脉静脉注射牙周致病菌，观察到炎症反应及氧化应激均有加重，同时还出现了异常脂质谱，进一步证明了口腔微生物能够加速AS的发生。
1.2巨噬细胞转化泡沫细胞
外周血中的低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇稳态由巨噬细胞等特殊细胞来维持，当其吞噬大量脂肪后可转变为泡沫细胞，成为动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞，多项研究表明了部分口腔微生物具有促进巨噬细胞吞噬脂肪能力。J.H. Rho等通过亲脂性荧光染料BODIPY 493/503和油红O染色细胞检测脂质谱，观察发现牙周病原体能诱导Ca2 + 和 ROS 信号传导的改变，使巨噬细胞内脂质及胆固醇水平升高，促使其向泡沫细胞转化。Mary Beth Giacona等通过对比实验研究发现被牙龈卟啉单胞菌黏附入侵的巨噬细胞发育成富含脂质的泡沫细胞数量增加可达2-4倍，由此可知口腔微生物对促进巨噬细胞转化泡沫细胞作用显著。
1.3平滑肌细胞增殖和钙化
Megumi Miyabe等使用不同浓度牙龈卟啉单胞菌来源的脂多糖刺激人主动脉平滑肌细胞，使用BrdU掺入测定法测得LPS以剂量依赖性方式增加人主动脉平滑肌细胞DNA合成，使平滑肌细胞大量增殖。血管钙化是血管系统中磷酸盐和钙的病理沉淀，Hyun-Joo Park等通过牙龈卟啉单胞菌感染体外培养大鼠主动脉研究证明了牙周致病菌可以通过血管平滑肌细胞的表型转换、凋亡和基质囊泡释放来增加无机磷酸盐诱导的血管钙化。这些研究均揭示了牙周致病菌在平滑肌细胞增殖、迁移、钙化方面作用，进一步证实了与CHD关系。
1.4诱导血小板聚集
血管内膜受损，容易引起血小板聚集形成血栓，造成管腔狭窄加速AS形成，Ming Jia等研究表示血链球菌可通过诱导血小板聚集相关蛋白的表达促进血小板活化和凝集，还可引发血管炎症加速动脉粥样硬化斑块的形成。Chen WA等利用牙龈卟啉单胞菌预处理人血，使用PFA-100测量血栓形成，结果同样表明能增强全血中血小板的血栓形成潜力，在一定程度上加大了罹患CHD的风险。
2. 特定的口腔微生物与冠心病
2.1牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）
Pg属于龈下牙菌斑的革兰阴性厌氧球杆菌，含有外膜囊泡、脂多糖、牙龈蛋白酶、菌毛、荚膜等致病因子，无芽孢，表面有纤毛存在，能够黏附侵袭牙周细胞，导致牙周组织破坏、慢性牙周炎发生。Pg与CHD的发生密切相关，Yi-Ming Zeng等阐述了在冠心病合并牙周炎患者的粥样硬化斑块检测到了Pg等牙周病原菌，Anne-Mari Louhelainen等使用实时定量PCR和特异性引物和探针在有轻中度冠脉疾病的人体心包液中同样检测到了Pg的DNA存在。目前，已有大量文献证明Pg可以通过破坏血管内皮细胞、引导泡沫细胞形成、促使平滑肌细胞增殖钙化等途径加速AS发生，被认为是促进人体CHD发生发展重要因素之一[6]。
2.2血链球菌（Streptococcus sanguis，Ss）
Ss革兰氏染色阳性，主要位于牙齿和黏膜表面以及唾液中，属于口腔中固有菌群，无鞭毛和芽胞，某些菌株能形成荚膜。当口腔黏膜破损，Ss会进入血液中成为机会致病菌引起菌血症，释放富含丝氨酸重复体（SRR）黏附素介导血小板糖蛋白 GPIb 上的唾液糖甘醇结合，进而导致血小板聚集加速AS发生，Shuli Deng等调查了59例患者，其中41例患CHD，取唾液和龈下菌斑中Ss进行培养计数后发现，CHD组中的Ss数量明显高于对照组，且菌量与冠脉狭窄程相关。周嫣等选取CHD与非CHD患者各30例，比较两组间龈下菌斑中Ss数，结果同样发现冠心病组大于对照组，P＜0.05二者差异具有统计学意义。
2.3口腔具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）
Fn是常见的革兰阴性无芽孢厌氧杆菌，主要定植于人类口腔中，是口腔中最丰富的细菌之一。Jieyu Zhou等利用Fn感染ApoE–/–小鼠研究发现，Fn能诱导巨噬细胞M1极化，导致脂质沉积形成泡沫细胞和细胞凋亡，加重全身炎症负担，加速AS形成。同时， Fn可增强Pg对主动脉内皮细胞的侵袭，Atsushi Saito等研究发现与Fn合并感染的Pg对宿主细胞的侵袭能增加2-20倍，更易导致血管内皮功能损害。
2.4幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）
Hp 是一种呈螺旋形的革兰阴性微需氧杆菌，其主要定定值于胃部，早在1990年Majmudar 等用培养法和尿素酶法发现40例健康志愿者牙菌斑中均有Hp，即证明了口腔一直以来是Hp 的重要储库之一。M Kowalski等使用ELISA和PCR技术在46例患者的大动脉粥样硬化斑块测出了Hp相关血清抗体及DNA序列，支持了HP感染会影响AS形成的假设。Na Wang 等使用Hp衍生外膜囊泡（OMV）的细胞毒素相关基因A和LPS感染ApoE–/–小鼠，经过与对照组比较证明了Hp中的OMV能够参与内皮损伤加速动脉粥样硬化斑块的形成，以上研究均证明了Hp与冠状动脉疾病的形成有密切关系。
2.5其他致病菌
除以上提及的Pg、Ss、Fn、Hp之外，其他口腔微生物入血后均会影响血清血脂水平，从而影响AS致使 CHD 的发生发展。如伴放线聚集杆菌能分泌白细胞毒素，导致白细胞死亡，也可阻止可白细胞向炎症部位集中，诱导自噬及调节炎症反应，降低局部防御力，因此推测其在入血后会对血管内皮细胞产生局部损害。中间普氏链球菌能产生黏性的胞外多糖 EPS 干扰吞噬细胞的内化，促进炎症因子释放，感染宿主免疫防疫反应。齿垢密螺旋体主要外鞘蛋白损害调节中性粒细胞趋化性的细胞磷酸肌醇的平衡，并影响炎症信号转导，而福赛坦氏菌分泌金属蛋白酶溶血素抑制补体系统的所有途径，加重炎症反应。综合上述细菌所述，长期的牙周致病感染引起局部和全身免疫反应，均是引起CHD的可能机制。
3.总结与展望
综上，从口腔微生物与CHD发生发展之间的联系来看，口腔微生物对 CHD 的作用机制主要表现在细菌致病因子所导致的炎症反应，同时不排除其在诱导血管内皮细胞个别基因及信号通路等方面的致病作用。不同的口腔微生物对AS的致病机制各异，从其中典型的牙周致病菌例如Pg、Ss、Fn等来看，研究其各自对CHD的特殊致病作用将为未来口腔与心血管疾病的防治提供重要参考价值，通过相应的靶向治疗来阻断其致病过程，而从全体口腔微生物致炎作用看，牙周干预降低急性反应蛋白以及炎症因子，同样可以为预防CHD的发病提供新思路。针对未来的研究思路，AS斑块中尚有许多其他口腔微生物的作用机制未被阐明，以及各口腔微生物致病的具体作用靶点和通路还有待深入研究，此外，关于口腔微生物对人体其他系统的疾病的关联性及关联程度也有待成为研究方向，为造福人类提供新思路。
参考文献：
[1]陈子君,王以琴,李杰等.口腔微生物所致牙周炎在冠心病发病中的机制研究[J/OL].中国动脉硬化杂志:1-10[2023-05-06].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20230406.1812.002.html.
[2].《中国心血管健康与疾病报告2021》要点解读[J].中国心血管杂志,2022,27(04):305-318.
[3]李娇,张柳,张盼.早发冠心病患者病例特征及其发病因素分析[J].华南预防医学,2022,48(09):1062-1065.
[4]陈子君,王以琴,李杰等.口腔微生物所致牙周炎在冠心病发病中的机制研究[J/OL].中国动脉硬化杂志:1-10[2023-05-06].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20230406.1812.002.html.
[5]Aleti G, Baker JL, Tang X, Alvarez R, Dinis M, Tran NC, Melnik AV, Zhong C, Ernst M, Dorrestein PC, Edlund A. Identification of the Bacterial Biosynthetic Gene Clusters of the Oral Microbiome Illuminates the Unexplored Social Language of Bacteria during Health and Disease. mBio. 2019 Apr 16;10(2):e00321-19. doi: 10.1128/mBio.00321-19. PMID: 30992349; PMCID: PMC6469967.
[6]Xu T, Dong Q, Luo Y, Liu Y, Gao L, Pan Y, Zhang D. Porphyromonas gingivalis infection promotes mitochondrial dysfunction through Drp1-dependent mitochondrial fission in endothelial cells. Int J Oral Sci. 2021 Sep 3;13(1):28. doi: 10.1038/s41368-021-00134-4. Erratum in: Int J Oral Sci. 2022 Jan 12;14(1):3. PMID: 34475379; PMCID: PMC8413291.