结直肠癌在早期几乎无症状，而一旦确诊往往已属中晚期，因此如何及早发现、诊断、治疗是控制疾病进展的关键。肿瘤标志物检测对结直肠癌具有早期发现、诊断和疗效监测等作用，而血清肿瘤标志物联合检验能更好地提高结直肠癌的诊断率。
一、甲胎蛋白
甲胎蛋白（anaphlob-to-protein, AFP）是一种血清中常见的糖蛋白，主要由胎儿肝细胞产生，在胎儿和新生儿体内含量较高。甲胎蛋白最早于1996年Van Harvardt等首次发现，1997年由Olson等首次报道在正常人血清中含量为80~1000 mg/L。AFP的临床应用主要包括诊断结直肠癌、早期肝癌、胃癌和宫颈癌等。随着分子生物技术的发展，利用小分子多肽测序法或基因测序等技术对AFP进行测序研究，可有效提高其检测灵敏度。有研究报道检测患者血清AFP水平可以在早期诊断出结直肠癌；当患者血清AFP水平大于500μg/L时，CRC诊断灵敏度为百分之七十六点八。
二、癌胚抗原- CEA
癌胚抗原-CEA是一种血清肿瘤标志物为糖蛋白，具有较强的免疫原性，其诊断价值高，对CRC诊断有重要意义。研究显示CRC患者血清癌胚抗原CEA水平显著高于健康对照组（P<0.05）。但在治疗后血清CEA水平明显下降，表明在治疗过程中CEA水平下降可能与药物引起的免疫抑制有关。研究显示CA125是CRC患者最有价值的肿瘤标志物之一。虽然CA125检测的敏感性较高，但对CA125检测呈阳性的患者如何选择有效治疗方式尚存争议，目前报道较少。有研究报道通过ELISA方法检测CRC患者血清CA125浓度与临床病理特征结果呈正相关性，其敏感度较高。CEA检测可用于治疗性预防及监测早期肿瘤。CEA在结直肠癌发生后一年内达峰值，随癌症进展逐渐下降；对于直径>10cm的大肠癌病人术后1年后仍保持较高水平。由于大肠癌的早期症状不典型且无特异性体征，因此它是诊断大肠癌的理想指标。但当CEA数值上升到2000U/L或以上时出现假性增高时要引起注意；另外当肠癌中晚期出现转移时CEA也会升高。但是由于CEA半衰期长达三到五小时（24小时内下降至基线水平）且不易被水解代谢而使其灵敏度较低。
三、细胞角蛋白19片段抗体CYFRA21-1
细胞角蛋白19片段抗体是一种可特异性检测细胞角蛋白19片段的单克隆抗体。与其他肿瘤标志物不同，该抗体不具有血清半衰期短、检测敏感性低等缺点，且可根据细胞角蛋白19片段抗体的浓度变化及时调整检测阈值。研究表明，在大肠癌中，细胞角蛋白19片段抗体水平与肿瘤浸润深度显著相关，并在术后一年内下降。在健康人群中，细胞角蛋白19片段抗体与正常细胞及恶性细胞无显著差别。但在CRC患者中，细胞角蛋白19片段抗体可作为 CRC分期的指标。随着肿瘤标志物浓度的升高，其敏感性也随之提高；但该肿瘤标志物对恶性病变的敏感性较低，其诊断价值尚需更多研究加以证实。
四、癌抗原125 (CA199)
CA199是一种在结直肠中发现的人类肿瘤相关抗原，已被鉴定为CRC的肿瘤标志物。CA199在正常结直肠粘膜组织和恶性肿瘤中均有表达，是结直肠癌最有价值的血清标志物之一。CA199和CEA一样，是一种非特异性指标，但其在结直肠肿瘤早期诊断及术后复发监测等方面具有显著优势。但由于两者的特异性低，临床上多用于检测结直肠癌癌前病变、结肠癌晚期及其他恶性肿瘤患者的血清标本，且该指标仅能反映结直肠癌的部分病变范围及进展情况，而不能明确肿瘤性质。目前CA199是CRC检查最常用的标志物之一，在结直肠癌中CA199可作为CRC分期、诊断和治疗反应评估及监测随访的有效指标。
五、免疫球蛋白E （IgE）
免疫球蛋白E是一种细胞表面糖蛋白，对细胞的增殖和凋亡具有调节作用。正常情况下，肠道中的免疫球蛋白E可被自然杀伤（NK）细胞分泌和激活，而在恶性肿瘤中，NK细胞被肿瘤细胞激活后能分泌更多的免疫球蛋白E，从而使肿瘤细胞的免疫力增强而导致肿瘤的发生。CRC患者的血清中可以检测到多种免疫球蛋白E（IgE）。CRC是一种高度异质性疾病，在不同类型的结直肠肿瘤中都可检测到IgE阳性。有研究表明，血清IgE检测在CRC患者中敏感性高达85.7%。一项纳入了4457名结直肠癌患者和1753名无结直肠癌患者作为研究对象的单中心研究显示：在无结直肠癌组，血清IgE水平为73.1~118.8 mg/L，而有结直肠癌组和非结直肠癌组分别为71.7~122.3和62.5~257.2 mg/L，说明CRC患者血清IgE水平明显升高；在CRC患者中也有类似结论；但同时存在较大差异是由于不同患者癌组织中的IgE水平不同，如CRC组织比癌旁组织高5倍以上。因此还需要大样本研究进一步验证。
六、P53基因突变
P53基因编码一种P53蛋白，主要通过其抑癌功能调节肿瘤的生长和转移，但目前人类P53突变率较低。因此检测P53基因突变成为CRC临床诊断的一个重要方法。近年来通过对肿瘤细胞中P53基因的检测可发现有P53基因突变，从而为CRC治疗提供新思路。有研究表明在结直肠癌患者中检测到的突变频率高于乳腺癌等恶性肿瘤患者。Kim等通过研究发现在CRC患者血清中检测到的CEA水平升高可作为其预后判断指标之一。但是对于CEA与临床特征间关系的研究较少。因此对CRC患者血清中CEA与CRC临床特征间关系研究有限这也为CRC诊断提供新思路。
七、叶酸代谢通路中关键酶表达与 CRC的关系
叶酸代谢通路中关键酶基因的表达与CRC患者血清中同型半胱氨酸水平密切相关。Hcy是一种同型半胱氨酸是一种氧化代谢产物，在细胞中通过血红素合成酶和氧化还原酶催化下生成Hcy。有研究表明，血清叶酸水平升高与同型半胱氨酸代谢障碍有关，然而血清叶酸水平增高是否导致CRC目前尚无定论。该研究中将C57BL/6J小鼠随机分为同型半胱氨酸血症对照组和同型半胱氨酸血症/高同型半胱氨酸血症组，通过口服叶酸治疗8周后测定两组小鼠血清和肝组织中叶酸含量。结果发现Hcy水平升高会导致同型半胱氨酸代谢障碍与血浆Hcy浓度升高而导致肝损伤的相关性明显增强。研究还发现在CRC患者血清中降低同型半胱氨酸可提高血Hcy水平，进一步证实了叶酸在CRC发生发展过程中起到重要作用。因此叶酸可能通过改变Hcy代谢通路相关酶的表达水平进而影响体内Hcy水平，从而参与CRC的发病过程。
八、CEA联合CA153/CEA测定
CEA是由肿瘤细胞产生的糖蛋白，其在健康人群血清中的浓度较低，可作为早期筛查结肠癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤的标志物。在健康人群血清中，CA153/CEA比值<0.50 (n=198)。但同时有研究显示，结直肠癌患者CEA浓度和血清CA153浓度之间并无显著相关性。此外有研究显示当将CA153/CEA联合检测时，其对早期结直肠癌的检出率为92.3%。目前国内外许多学者研究认为：血清CA153/CEA升高可能是恶性肿瘤的早期临床表现之一；有学者认为血清CA153/CEA联合检测不仅能提高阳性检出率还可降低假阳性率；也有学者认为联合检测两种标志物浓度和血清肿瘤负荷可以提高结直肠癌筛查灵敏度，对高危人群筛查有重要意义。在文献研究中发现：结直肠癌患者CA153/CEA值升高而CA125值降低是结直肠癌患者发生转移、复发及死亡的危险因素。有研究发现高肿瘤负荷与血清CA153浓度增加相关，且高肿瘤负荷与肿瘤细胞所产生的抗原水平及免疫逃逸有关；而对高瘤负荷的患者行结直肠镜检查，不仅可发现炎性病变、息肉及腺瘤，还可通过病理检查发现高肿瘤负荷的特征性改变。因此检测血清CA153/CEA对评估结直肠癌患者预后和鉴别诊断有重要意义。
九、CRC联合诊断标志物研究进展及前景预测
随着生物医学技术的不断发展，联合检测标志物对肿瘤的临床诊断具有重要意义。目前，临床上常用的肿瘤标志物主要为单一肿瘤标志物，的检出率较低，因此，联合检测具有独特优势。多项研究表明，血清CEA、AFP和CA153作为CRC诊断标志物具有一定优势和意义，且在预测 CRC复发方面优于单一肿瘤标志物。Hlu等将CA153、 AFP、 CEA与血清铁蛋白进行联合检测以提高其临床诊断价值。基于现有研究结果表明，血清肿瘤标志物在CRC诊断中的价值较高。目前已有联合检验技术可以有效提高肿瘤标志物在CRC临床诊断中的检出率；但还需进一步通过临床数据验证其疗效和价值。肿瘤标志物检测是一种非侵入性、无创伤、具有较高敏感性和特异性的肿瘤早期诊断方法，可以弥补影像学诊断的不足。目前临床上常用的肿瘤标志物有CA125、CEA、CA19-9等，但由于肿瘤在不同时期所产生的细胞及分子信息有所不同，因此单一血清肿瘤标志物检测对结直肠癌的早期发现及诊断存在一定缺陷。目前国内外研究表明：血清联合肿瘤标志物检测可以显著提高结直肠癌患者的诊断率和生存率，达到对早期结直肠癌患者进行筛选，有选择地应用化疗药物监测预后及疗效评估。但其临床应用价值及前景有待进一步研究，建议未来可开展多指标联合检测以提高结直肠癌早期筛查水平。
十、小结与展望
目前国内外已有不少学者研究将这些肿瘤标志物联合应用于CRC患者的治疗监测及预后评估，但是由于临床上缺乏足够的标本资源和相关技术支持联合使用肿瘤标志物的应用在我国并不广泛。因此未来对肿瘤标志物联合检测进行CRC临床研究需要扩大样本数量，建立标准化和规范化的检测流程来规范并优化检测方法，使其能更好地服务于临床。目前国内外已经有多项研究报道了将多种肿瘤标志物联合检测用于CRC的诊断与监测。下一步需要更多有针对性的临床研究对不同患者进行人群研究和疗效分析，以明确该方法在不同患者中的价值。随着医学检验技术的发展，肿瘤标志物与影像学技术、分子生物学检测技术等相结合，提高了肿瘤标志物在CRC临床诊断中的价值，可有效地减少临床漏诊，为患者提供更精准的治疗方案。然而目前肿瘤标志物与影像学技术、分子生物学检测技术等相结合的研究较少不能实现多参数联合检验诊断CRC，因此还需进一步研究。随着影像学技术的发展，为肿瘤标志物联合检验提供了更多可能。本文综述了目前常见的CRC肿瘤标志物应用价值和在CRC临床诊断中的价值以及血清肿瘤标志物联合检验在CRC临床诊断中的研究进展。
十一、结束语
CRC作为一种高度异质性疾病，目前仍无理想的血清肿瘤标志物检测方法，在临床上常联合应用多种肿瘤标志物以提高CRC的诊断率。CEA和CYFRA21-1检测较为成熟，目前临床上较常用的方法是CEA和CYFRA21-1联合应用。在CRC早期检测中CEA和CYFRA21-1联合检测较单一检查更具有优势，由于其与肿瘤细胞有直接的抗原结合关系，可准确、定量地反映肿瘤细胞及其恶性程度。目前已有研究发现CEA和CYFRA21-1在CRC患者中可能会存在多种临床意义，如辅助诊断CRC、判断患者预后、评估患者治疗效果等。
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通讯作者 李升 佳木斯大学附属第一医院 黑龙江省 佳木斯市 邮编 154000