PI3K/Akt/mTOR 通路是一种细胞信号级联，调节各种细胞功能，包括生长、存活和代谢。该通路充当自噬的负调节因子。当该途径被激活时，它会抑制自噬，导致细胞自清洁能力下降。相反，抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路可促进自噬，促进动脉粥样硬化斑块的清除并减少疾病的进展。近年来越来多的研究表明，许多中药复方汤剂能够抑制PI3K/Akt/mTOR 通路，进而促进巨噬细胞自噬，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。
1.PI3K/Akt/mTOR 信号通路：磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)：PI3K 响应生长因子而激活，使磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 磷酸化，生成磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 (PIP3)。PIP3 充当信号分子，将 Akt 招募到细胞膜上。蛋白激酶 B (Akt)：一旦被招募到膜上，Akt 就会被磷酸化激活。Akt 调节涉及细胞存活、生长和代谢的多个下游靶标。哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR)：mTOR 是该通路的核心组成部分，存在于 mTORC1 和 mTORC2 两个复合体中。mTORC1 根据营养和能量的可用性调节蛋白质合成、细胞生长和代谢。
2.自噬：自噬是一种细胞回收过程，涉及形成吞噬受损细胞器和蛋白质的自噬体。该过程由自噬相关基因 (ATG) 的激活启动，包括 ULK1 复合物。自噬体形成：自噬体成熟并隔离目标降解的细胞成分。涉及的关键蛋白包括 Beclin-1 和微管相关蛋白轻链 3 (LC3) 的脂化。与溶酶体融合：自噬体与溶酶体融合，形成自溶酶体，其中细胞货物被溶酶体酶降解。
3.PI3K/Akt/mTOR 信号通路和自噬的关系：PI3K/Akt/mTOR 通路充当自噬的负调节因子。当该途径被激活时，它会抑制自噬，导致细胞自清洁能力下降。相反，抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路可促进自噬，促进动脉粥样硬化斑块的清除并减少疾病的进展。PI3K/Akt/mTOR 信号通路与自噬之间的相互作用在动脉粥样硬化的发生和进展中起着至关重要的作用[1]，动脉粥样硬化是一种以动脉壁斑块积聚为特征的慢性血管疾病。 了解这种关系中涉及的复杂分子机制可以为治疗动脉粥样硬化的潜在治疗策略提供依据。
4.中医复方通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路调节自噬抗动脉粥样硬化的研究进展。
4.1 中医认为动脉粥样硬化相关疾病与心、脉、气血有关。《素问·萎论》云：“心主身之血脉”，《素问·脉要精微论》：“夫脉者，血之府也”，《明医杂著》曰：“血随气行，周流无停……”。关于其病理机制，大多认为是本虚标实之证，中医认为，气滞、瘀血、痰湿、毒邪等是血脉瘀阻的重要原因[2]，而阴阳气血亏虚为其本。根据其病机，针对性的有活血化瘀[3][4]、化痰理气[5] 、补肾益气[6]、清热解毒[7] [8]等治疗方法。随着研究的进一步深入，中药复方及相关制剂，在抑制PI3K/Akt/mTOR 信号通路，进而促进细胞自噬，从而促进动脉粥样硬化斑块的清除方面有了一些研究进展，这为治疗动脉粥样硬化提供新的思路。
4.2活血化瘀中药复方：李晓辉等[9]研究表明散结通脉方（由丹参、水蛭、三七、花蕊石、茵陈、茯苓、泽泻、砂仁、檀香、枳壳、陈皮等组成，具有活血化瘀散结作用）能显著降低ApoE-/-小鼠AS模型中血脂 ，可上调胆固醇逆转运蛋白ABCA1、ABCG1表达，调节主动脉斑块组织中自噬相关蛋白水平，抑制PI3K/Akt/mTOR 信号通路，增强自噬发挥防治AS的作用。侯贝贝,游宇等[10]研究显示补阳还五汤（由黄芪、当归、川芎、赤芍、地龙、红花、桃仁组成，具有益气活血化瘀作用）能调控PI3 K/Akt/mTOR信号通路，抗LPS诱导巨噬细胞活化刺激自噬，抑制炎症反应,从而有抗动脉粥样硬化的作用。本人通过构建大鼠AS模型，使用参七冠心方（党参、三七、黄芪、丹参、川芎、红景天、延胡索、柴胡、麦冬、酸枣仁，五味子，降香，砂仁组成，具有益气活血作用）灌胃，实验表明该方能够影响PI3K/Akt/mTOR信号通路，具有降血脂、抗炎症反应作用，高剂量组具有增强自噬，稳定斑块、而从起到抗动脉粥样硬化的效果。[11]
4.3 化痰理气中药复方：范晓迪等[12]研究表明化痰祛瘀解毒通脉方（丹 参 、川 芎 、人 参 、山楂、黄 连 、泽 泻 、红 曲等组成，具有化痰祛瘀解毒作用）能对高脂饲料喂养的气虚痰瘀互结小鼠起到调解血脂、增强细胞自噬，抑制PI3 K/Akt/mTOR信号通路，调解自噬，从而抗动脉粥样硬化作用。杨金果,鞠建庆等人[13]研究表明黄连温胆汤（由黄连、半夏、竹茹、枳实、陈皮、茯苓、生姜、甘草组成，具有理气化痰、清热燥湿之效）,能调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，而从干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化。
4.4 补肾益气复方：谢盈彧,许晓敏等[14]研究表明补肾抗衰片（由丹参、淫羊藿、龟板、何首乌、杜仲、桑寄生、党参、石菖蒲、砂仁、茯苓、夏枯草、海藻等组方，具有健脾益肾、涤痰降浊、活血散结之功效）能介导自噬调控动脉粥样硬化。.
该研究单纯高脂饮食喂养法建立AS兔模型，分租后使用补肾抗衰片制剂灌胃，后检测血脂，LC3Ⅱ、p62、PI3K、p-Akt、p-mTOR的蛋白表达水平，从而表明该药物通过PI3 K/Akt/mTOR信号通路影响自噬从而抗动脉粥样硬化。上海中医药大学王嘉宜等[15]研究表明软脉煎（熟地黄、生黄芪、补骨脂、山楂、陈皮、荷叶、绞股蓝七味药物组成，具有补肾益气功效）能降低ClassⅠ PI3K蛋白表达及Akt、mTOR的磷酸化水平，从而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进自噬，减少动脉粥样硬化的诱发因素，从而控制其发展。
4.5清热解毒中药复方：李俊龙等[16]研究表明黄连解毒汤（组方为黄连、黄芩、黄柏、栀子、泽泻、蒲黄、丹参、川芎、赤芍、桃仁、红花、茯苓，具有清热解毒泻火作用）能干预动脉粥样硬化。研究以新西兰白兔造模，然后使用黄连解毒汤制剂灌胃，用HE染色及ELISA法，观察兔动脉粥样硬化血清炎症水平，通过免疫组化及Western blot的方法观察兔血管自噬表型的影响。从而得出黄连解毒汤能够通过抑制PI3K-Akt-mTOR通路增加自噬的机制改善动脉粥样硬化的结论。
总结：动脉粥样硬化是一种以动脉壁上斑块积聚为特征的疾病， 随着时间的推移，它会使动脉硬化和狭窄，从而减少血流量。动脉粥样硬化是心血管疾病的常见原因，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病和中风。动脉粥样硬化与自噬之间关系的研究近年来是一个热点。自噬是细胞分解和破坏其细胞质中旧的、受损的或异常的蛋白质并再利用的进化保守过程，涉及受损或功能失调的细胞成分的降解和回收。它在维持细胞稳态方面发挥着至关重要的作用，并与多种疾病有关，包括动脉粥样硬化等心脑血管疾病。中药复方制剂通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬，为治疗动脉粥样硬化提供了一种新的思路。随着深入了解和研究，结合现代科学的认知，我们有望在心血管健康的领域中迎来创新的治疗策略，为改善动脉粥样硬化患者的预后带来新的希望。
参考文献：
[1] 王和峰, 翟纯刚, 庞文会, 等. PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1信号通路在巨噬细胞自噬及动脉粥样硬化斑块不稳定中的作用[J]. 中国病理生理杂志, 2013(03): 390-397.
[2]生书萌,霍清萍.中医对颈动脉粥样硬化的认识及其研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(3):276-278.
[3]王安璐, 罗静, 于美丽, 等. 基于陈可冀院士血瘀证辨证方法治疗冠心病稳定性心绞痛的实用性随机对照研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2017, 37(10): 1174-1180.
[4]吴荣, 王阶. 陈可冀治疗冠心病稳定性心绞痛用药规律探析[J]. 西部中医药, 2017, 30(11): 91-92.
[5] 刘仁人.六君子汤加味治疗痰湿型颈动脉硬化的临床观察[J].上海中医药杂志,2008,42(4):28 29.
[6]顾耘,潘露茜,陈家和,等. 软脉煎治疗动脉粥样硬化的临床和实验研究述评[J]. 上海中医药杂志,2010,44(3):12-14.
[7] 毛莉娜.清热解毒法对冠心病患者血脂及 C 反应蛋白影响的临床研究[D].武汉:湖北中医学院,2007.
[8] 屈静,丁元庆.葛根芩连汤加减治疗颈动脉粥样硬化临床研究[J].山东中医杂志,2007,26(9):606 607.
[9]李晓辉. 散结通脉方通过调节自噬因子干预动脉粥样硬化的作用及机制研究[D]. 吉林:长春中医药大学,2020.
[10]侯贝贝,游宇,刘玉晖,等. 补阳还五汤对LPS诱导巨噬细胞活化与自噬的影响[J]. 中国实验方剂学杂志,2019,25(11):16-23.
[11]杨阳. 基于自噬理论探讨参七冠心方抗动脉粥样硬化的作用机制研究[D].云南中医药大学,2023.
[12]范晓迪. 化痰祛瘀解毒通脉方抗动脉粥样硬化的自噬-炎性反应调控机制研究[D]. 天津中医药大学,2015.
[13]杨金果,鞠建庆,汤献文,等. 黄连温胆汤调控PI3K/Akt/mTOR信号通路干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的作用机制[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(4):620-626.
[14]谢盈彧,许晓敏,张军平,等. 基于PI3K/Akt/mTOR通路探讨补肾抗衰片介导自噬调控动脉粥样硬化的机制[J]. 中国中西医结合杂志,2018,38(5):586-593.
[15]王嘉宜. 软脉煎对体外培养小鼠巨噬细胞株RAW264.7自噬作用及PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响[D]. 上海:上海中医药大学,2017.
[16]李俊龙. 热毒型冠心病患者用药规律研究与基于自噬的黄连解毒汤干预AS机制[D]. 广东:广州中医药大学,2019.