胃癌（gastric cancer,GC）为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，据临床调查显示，我国胃癌发病率与病死率在恶性肿瘤中位于第三位^[1]。基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗为胃癌患者提供了新的治疗选择，但是TAM在肿瘤免疫微环境所致ICI耐药的机制中占据主导地位，对胃癌患者免疫治疗效果产生了一定影响。本文旨在对胃癌免疫治疗耐药与肿瘤相关巨噬细胞在其中的作用进行综述。

1胃癌免疫治疗的现状和前景

免疫检查点蛋白多是在T细胞表面上表达，能够与抗原呈递细胞上的配体形成相互作用，进而促使肿瘤免疫逃避，细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和PD-1 为代表性的检查点通路，近年阻断程序性细胞死亡（PD）-1蛋白及其配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）在胃癌患者中能够获取持续的应答。临床研究发现PD-1检查点抑制剂能够增强胃癌患者治疗的安全性与有效性，可减轻患者治疗期间的不良反应发生几率。近年来在晚期胃癌治疗中所应用的PD-(L）1抑制剂，例如派姆单抗、尼鲁单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、辛替单抗，已经在欧美地区及亚洲部分地区获得批准与应用，逐渐在胃癌胰腺一线免疫治疗中取得良好的效果。同时临床中多种抗pd-1药物治疗胃癌的临床试验正在持续进行中。

2 ICI类药物耐药性的现状

免疫检查点抑制剂（ICIs）逐渐取得了胃癌患者的认可，免疫检查点抑制剂能够对免疫细胞的抗肿瘤免疫应答路径激活，并对肿瘤细胞进行清除，进而实现抑制肿瘤发生发展的治疗目标。临床研究发现，晚期胃癌患者（GC）患者接受ICIs治疗后客观缓解率提高，且生存期明显延长。但是ICIs单药免疫治疗在GC患者中尚未取得良好的应用效果，临床研究发现CTLA-4、PD-1等药物在单独或与其他药物联用时对GC患者取得的效果相对有限，远不及其他肿瘤的治疗效果。临床研究提示，胃癌患者免疫治疗效果不佳的原因，主要是因为免疫治疗耐药机制存在紧密联系，包括肿瘤内在、外在因素、其他机制等。

3 ICI类药物产生耐药的机制

3.1肿瘤内在机制

（1）共同抑制体表达水平下降

PD-1/PD-L1抑制剂为免疫检查点抑制剂，PD-1主要存在于活化T细胞与单核细胞等表面，PD-L1在正常组织与肿瘤细胞中均有表达，在肿瘤进展过程中，在肿瘤细胞上的表达的PD-L1能够与活化的PD-1进行结合，能够对T细胞增殖与细胞因子生成进行抑制，促使肿瘤细胞与免疫反应不断减少，可实现免疫逃避。虽然在某些肿瘤中PD-L1为预测性生物标志物，但是部分患者PD-L1表达呈高水平时也未实现理想治疗效果，主要是PD-L2所产生的阻碍作用。CTLA-4为另一种免疫检查点抑制剂，常与其他治疗手段联合应用，其耐药机制还有待研究。CTLA-4主要能够在调节性T细胞中有所表达，在与B7分子进行结合后产生抑制信号，促使T细胞失活，ICIs能够对免疫检查点共抑制信号通路进行阻断，促使T细胞活动不断上调，进而杀伤肿瘤细胞，由于胃癌组织中B7-1表达水平相对较低，可能引起胃癌患者CTLA-4免疫治疗耐药^[2]。

（2）关键信号通路异常改变

胃癌免疫治疗耐药与多个信号通路关联紧密，在通路发生异常改变以后则会促使免疫检查点分子表达水平不断降低，进而对巨噬细胞的招募产生促进作用，影响T细胞的正常功能。IFN-γ信号通路能够对抗原提呈细胞(APCs）中相关细胞因子和共刺激因子的表达水平进行上调信号通路缺失，促使肿瘤相关抗原(TAAs）的呈递得到增强。MAPK通路涉及RAS-RAF-MEK ERK信号级联，能够向上游效应器传输上游信号，进而对肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡过程进行调节。Wnt/β-连环蛋白信号通路失调与胃癌患者病情发展具有紧密联系，伴随Wnt/β-连环蛋白信号表达水平不断上升，会对胃癌患者自身免疫调节产生一定阻碍，进而影响ICI治疗效果，有望将其作为胃癌患者预后评估的生物标志物^[3]。

（3）免疫编辑抗原丢失或突变

免疫编辑主要涉及免疫清除、免疫平衡与免疫逃逸阶段，通过构建促进肿瘤生长的条件，不仅能够对肿瘤生长过程进行抑制，同时还会促进肿瘤进展，肿瘤免疫编辑为动态过程，能够与免疫系统形成互动。免疫编辑抗原，例如PD-L1，能够对免疫细胞进行识别、激活，当其丢失时，则会对癌症患者自身免疫应答与调节生理免疫应答的持续时间产生干扰，对最终的免疫治疗效果形成一定阻碍。临床研究中发现PD-L1丢失或改变会引起免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗耐药。因此需要增强对免疫编辑机制的研究，以改善胃癌患者免疫治疗耐药^[4]。

（4）肿瘤抗原呈递不足

抗原提呈细胞具有呈递与处理抗原能力，主要过程为抗原提呈细胞（APCs）对抗原进行摄取、加工，并以主要组织相容性复合体（MHC）肽复合物形式在细胞表面呈递，被T淋巴细胞进行识别，能够对免疫应答进行调节。抗肿瘤反应需要树突状细胞（DCs）对癌细胞表面的抗原进行摄取，同时交叉呈递发挥CD8 T细胞激活作用，可对携带抗原的肿瘤细胞进行准确识别，并促使细胞凋亡。MHC-I抗原呈递缺失为肿瘤逃避免疫系统的重要机制，极易降低自然免疫反应所形成的肿瘤抑制水平，同时也会阻碍ICIs治疗效果的提升，ICIs需要对抗肿瘤系统CD8 T细胞进行激活，保证其免疫治疗效果。有临床研究发现，在治疗中对MHC-I的表达水平进行上调，能够促使ICIs治疗有效性得到明显提升。综上来说，肿瘤抗原呈递缺失可能会引起ICIs耐药^[5]。

3.2肿瘤的外在机制

（1）T细胞排斥反应

在ICIs的治疗中，肿瘤细胞通过对特异性的T细胞上的免疫检查点途径进行激活，能够对免疫细胞功能产生抑制，影响抗肿瘤免疫反应。研究发现在胃癌患者中高TAM浸润组与胃癌严重程度、淋巴结转移等存在关联，同时与肿瘤浸润性淋巴细胞表达的CD3-ξ呈负相关，是因TAM对T细胞功能产生了抑制作用，当免疫系统对肿瘤细胞进行攻击时，则会阻碍T细胞与其进行直接接触，进而促使内部肿瘤细胞发生免疫逃逸。有临床研究发现通过对肿瘤细胞中的部分信号进行阻断，能够阻断肿瘤逃脱免疫细胞的攻击，促使免疫治疗效果的提升。

（2）免疫抑制细胞

肿瘤微环境（TME）中常见调节性T细胞（Tregs）肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及其他免疫抑制细胞，可能对ICIs相关分子的表达水平产生一定影响，促使T细胞难以发挥最佳功能，进而影响免疫检查点抑制剂治疗肿瘤患者的临床疗效。因此免疫抑制细胞可能会引起ICI耐药。

（3）免疫微环境中抑制因子的作用

肿瘤微环境（TME）中免疫因子涉及多种免疫检查点因子，例如粘蛋白结构域分子3（TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白，以及一些细胞因子和免疫抑制因子，例如TGF-β、IL-10。以上分子能够对宿主的免疫功能产生抑制，能够促使胃癌免疫逃逸，可能是引起ICI耐药的重要风险因素。

（4）免疫微环境中的微生物菌群

微生物群在人体中起到辅助、平衡免疫功能的作用，同时微生物群与其代谢物在肿瘤发生、发展与免疫治疗中均会产生一定影响。临床研究中发现，在接收免疫治疗的胃癌患者中，幽门螺杆菌阳性患者对免疫治疗的非临床反应发生几率远高于幽门螺杆菌阴性患者，同时其PFS和OS相对更短，说明幽门螺杆菌可能以尚未明确的机制对ICIs的功能产生影响。临床也有研究提出，在ICI与某些肠道菌群代谢物进行联用时，能够减轻肿瘤负担，促使患者生存率得到改善。因此肠道菌群失调可能会引起胃癌患者出现ICI耐药。

3.3其他机制

其他机制主要涉及肿瘤微环境中的代谢与表现遗传学的变化，当免疫代谢出现失调时可能会引起ICIs应答率不断降低，具有促进胃癌免疫抵抗的作用，同时TME中的炎症因子、缺氧等与细胞代谢相关的因素在免疫治疗耐药中的也逐渐涌现出更多研究。表观遗传学是在不改变DNA序列的迁移下，促使某些基因表达水平得到调节，通过对驱动异常的转录程序进行调节，促使表观基因组的失调在TME的免疫细胞中发挥了一定作用，可能会引起ICI免疫逃逸或抵抗。

4肿瘤相关巨噬细胞在胃癌免疫治疗中的作用

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）为免疫系统中重要的细胞组成，在肿瘤微环境中具有良好的调节效果。TAM主要分为M1与M2两种类型，M1能够促进炎症反应，同时M1型巨噬细胞是在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Th1细胞因子和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子诱导活化，能够促进IL--6、IL-12、IL-23 、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎细胞因子分泌，同时在可激活Th1的免疫应答，能够对外来抗原进行清除，具有抗肿瘤作用。

M2型细胞主要通过4、IL-13、转化生长因子-β ( transforming growth factor-β，TGF-β)和巨噬细胞集落刺激因子 ( macrophage colony-stimulating factor，M-CSF) 等细胞因子作用下诱导活化，能够促进 IL-10、CC类趋化因子配体 17 ( CCL17) 、CCL18、CCL22 等抗炎细胞因子的产生，对炎症反应起到抑制作用，同时会参与Th2免疫应答，促进肿瘤进展。M2巨噬细胞能够促进抗炎细胞因子的生成，例如TGF-β和IL-10。IL-10为TAM表达的重要免疫抑制因子，能够对肿瘤特异性的T细胞免疫产生诱导作用，进而对GM-CSF 诱导的抗原提呈细胞功能成熟形成特异性阻滞，对于肿瘤环境中的抗肿瘤活性的普遍抑制具有促进作用。临床研究中发现M2型极化的TAM能够分泌CXCL5，能够对PI3K/AKT/mTOR 通路进行激活，进而对5-氟尿嘧啶形成诱导作用，可引起耐药，同时CXCL5能够促进单核细胞向M型TAM极化，促进耐药发生。还有研究发现M2 型 TAMs 衍生的外泌体-miR-588能够通过靶向头帕肿瘤综合征蛋白，对胃癌ICI产生诱导作用。

临床研究发现TAMs能够对免疫治疗耐药机制产生促进作用，通过捕获抗PD-1/PD-L1抗体，抑制T细胞活性，且在肿瘤微环境中表达PD-L1，则会形成诱导CD8+ T细胞失活和凋亡的作用，影响胃癌免疫治疗效果，当TAMs极化为M1型时，则会起到良好的抗肿瘤作用。由于M1和M2型TAMs的极化状态可进行相互转化，因此在胃癌免疫治疗可能成为其潜在靶点。

5结论与展望

ICIs为当前晚期肿瘤患者的重要治疗选择，但许多晚期胃癌患者出现了ICIs耐药性较强的情况。晚期胃癌患者对ICI耐药机制主要与肿瘤内外因素及其他机制存在紧密联系，本文对以上机制进行了简单叙述，但是在其他机制中仅对肿瘤微环境中的代谢及表观遗传学的变化进行了提及，其他复杂机制还有待探索。TAM在ICI耐药机制中具有重要作用，但当前对于TAM表型变化尚未明确，因此未来需要加强对ICI的耐药机制的深入了解，分析TAM的功能，以期寻找更多针对TAM的靶点，进而为胃癌患者提供治疗保障。