自国际颁布原料药开发制造指导原则以后，逐渐形成统一意见，但是我国在这方面仍然存在不少的问题，在原料药开发中，起始物料选择以及质控属于重要环节。我国药监局始终关注原料药的生产，但是对于起始物料环节，缺乏全面严格的监管，为了进一步提升原料药生产质量，需要加强对起始物料选择环节的重视，制定详细的规则，本文主要分析药品注册中原料药起始物料选择问题，提出合理的意见及建议。
1起始物料选择环节
人用药注册技术要求国际协商会议规定，生产原料药的原料、生产原料药的中间体和生产过程中的任意一种原料药这三种形式都被定义为原料药起始物料。原料药起始物料作为原料药的一个主要结构片段，其组合成为该原料药的结构，无论购买还是自己制作均能够获得。原料药起始物料非常重要的特点就是化学特性稳定和结构稳定。原料药是生产的第一环节，对于合成工艺，该点为原料起始物料进入工艺的那一点。《药品生产质量管理规范》定义：这些中间体或者原料药生产步骤中，人用药注册技术要求国际协商会议对原料药生产质量统一管理规定，原料药生产过程中应用不仅包括在化学制造上，而且还包括在原料药起始物料的生产中。同时该质量管理规范也对中间体生产、中间体分离和中间体精制和原料药起始物料工艺和原料药起始包装做了新规定。
2世界各国对原料药起始物料药品注册中基本规定
2.1美国方面
第一，生产原料药最重要一环一定是起始物料的选择。第二，生产工厂的地址一定是要包含在申报材料中，如果地址与制造地址相同，则不需重新申报，若不相同则需要重新申报。第三，从《化学文献》中一定能够查到物料的详细情况。同时对于起始物料的杂质和起始料杂质在生产过程中的转化物，它占据原料药的比例不能超过0.1%。第四，结构过于复杂的起始物料不能够被应用，因为过于复杂的结构容易引起变异。
2.2欧盟方面
在收集欧盟方面的资料后，根据欧洲官方发布的技术文件，发现欧盟起始物料选择拥有以下特点：第一，起始物料占据重要地位，要求原始物料及原料药结构方面不能保持一致。第二，围绕起始物料展开检验，要提供完整充分的化学检验结果。第三，统一质量标准，对于已经批准的质量标准，要和起始物料保持一致的标准。第四，与美国相关规定一致，要保证起始物料拥有相同生产地址，在需要申报变更时，则要遵循规范要求，按照申报文件要求的内容，展开合法生产。
2.3人用药注册技术要求国际协商会议对起始物料选择的方面
在达到销售标准之前，需要加强审核工作，了解原料药每一份生产记录，记录生产流程、实验过程等，保证记录真实可靠，不能出现任何的偏差，发现偏差必须调查到底。同时，还要考虑到可能影响原料药、中间体的因素，及时解决问题，确保生产成品的质量。在生产过程中，如果原料药、中间体出现变更，则要向上级部门及时汇报。在生产期间，要注重质量投诉，要认真解决每一份投诉，审核验证方案、验证报告等内容，需要完全达到规定要求，才能批准实行。对于所有涉及到的物料，都要充分检验，保证应用设备符合国家规定，确保得到的数据完全真实，排除不合格的中间体、原料药起始物料等，保持良好的存储条件。
2.4国内方面
我国对起始物料的选择有以下几个方面的特点：第一，认定起始物料是原料药的重要组成结构。第二，对起始物料的杂质要进行全方位多层次的控制。通过采用各种各样的方法来降低杂质的含量。从而使原料药的质量得以大幅提升。第三，原料药的生产规模比较庞大，所以起始物料的供应商也要具有足够规模，稳定的供应为原料药的生产打基础。第四，供应商在提供起始物料时应当遵守和符合要求的原料药厂，符合要求的药品工艺，符合要求的药品控制。如若做调整，应当及时进行申报。
3原料药起始物料在药品注册中的实践改进措施
3.1监管起始物料的选择
要想保证原料药质量，首先就要保证起始物料的质量，设置专门的管理部门，与生产部门分离开，主要负责监控出厂质量，实现对生产质量的管控。在构建管理部门时，要考虑到厂家的组织形式及规模，对于规模较大的组织，要适当扩大部门规模增加组织形式。针对生产工艺，要加强审核工作，对于符合要求的审核批，可以正常放行，根据法规要求审核工艺，如果发现偏差超标，这时候要科学处理，调查投诉问题，将问题分配给指定部门或者指定员工。经过质量审核后，确认无误可以批准质量标准及检测方法，按照审核后的要求生产原料药、中间体，生产部拥有一定的放行权利，如果中间体应用在控制范围内，则要按照流程放行，拥有对应权利的质量管理人员可以放行。
3.2建立起始物料选择的记录
在起始物料生产过程中，所有参与生产的员工，都负有一定的责任，管理者应该做出合理的分配，将质量责任赋予对应的组织，展开合理的管理工作。在生产运行期间，设立记录规则，每一名管理人员、生产人员，都要实行质量管理措施，所有生产过程，都要依据要求记录成文件，采取适合的措施保存下来。生产过程中，贯彻落实好质量管理体系，从源头上规范生产原料，才能保证最终的原料质量及纯度，达到出厂标准。在生产过程中，如果出现质量问题，应该详细记录，从根源入手，才能找到核心原因，如果出现一些生产偏差，都要详细记录，才能找到根本原因，调查解释引发偏差的具体原因，才能保证出厂质量。质量部门负责检验工作，确认中间体、原料药都通过检验工作以后，才能正式出厂销售，如果没有通过检验，严禁流入市场。在质量部门得到授权以后，将原料药、中间体转移在可控范围内，也可以转移到监管部门。
4结束语
在药品生产环节，原料药的重要性不言而喻，直接影响到药品生产质量，受到广泛关注，为此需要加强对原料药的实践研究，本文对比国内外现有原料药选择基本规定，提出一些合理的意见建议，一方面要加强监督管控，另一方面要建立记录，出现问题可以追溯源头，才能保证原料药起始物料的质量，为后续的药品生产奠定基础。
参考文献
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