前言：C/EBPβ作为CCAAT增强子结合蛋白家族的关键成员，属于碱性区亮氨酸拉链蛋白家族，扮演关键角色。通过对靶细胞内基因转录的调节，C/EBPβ参与了细胞增殖与分化、肿瘤的形成与消亡，以及机体对炎症的反应等生命活动。众多研究成果表明，在乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤类型中，C/EBPβ的表达均呈现异常状态。
1 . C/EBPβ的蛋白结构与生物学功能
1.1 C/EBPβ的蛋白结构
C/EBPβ的蛋白结构特征在于C端具备高度保守的DNA结合域和二聚化功能域。这一结构使得C/EBPβ能够以同源二聚体的形式发挥作用，同时也能与其他蛋白质形成异源二聚体，进而有效地绑定DNA。此外，C/EBPβ蛋白在其氨基端携带有转录活化域和抑制功能域，这些特性共同赋予了它在细胞内的多样性功能和调控能力。特别地，C/EBPβ蛋白通过其转录激活域与DNA结合域之间的两个负调控域进行细微调控。RD1位于转录激活域附近的N端，主要负责调节转录活化功能，而RD2则定位于碱性亮氨酸拉链结构域的上游，与其细胞特异性活性密切相关。在表达层面，其以四种亚型出现：全长38kDa的C/EBPβ、35kDa的LAP、21kDa的LIP以及14kDa的蛋白。这些亚型根据其功能不同，可以作为转录激活因子（LAP和LAP）或转录抑制因子（LIP）。
1.2 C/EBPβ的生物学功能
C/EBPβ在细胞生命活动中扮演多方面的关键角色。通过促进H3K79的高度甲基化，C/EBPβ可显著影响卵巢癌细胞对顺铂的耐药性，揭示了其在化疗耐药性研究中的潜在作用。C/EBPβ同样担任转录因子的角色，通过调节ANLN，激活MEK-ERK通路，促进卵巢癌细胞的恶化。同时，其过表达能够激活乳腺癌细胞中elafin的转录和表达，从而加剧肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。此外，C/EBPβ能够介导p53靶基因的转录活化，推动肿瘤细胞通过血液扩散，并且通过其抗凋亡作用协助肿瘤细胞存活。值得注意的是， C/EBPβ过表达的患者往往生存期较短，表现了它在肿瘤进展、入侵和扩散中的促进作用。在肿瘤抑制活性方面，通过删减C/EBPβ3’非翻译区的特定短序列，可以减弱其对肿瘤的抑制效果。这些发现不仅加深了我们对C/EBPβ在肿瘤学中作用机制的理解，也为未来肿瘤治疗策略的开发提供了新的思路。
2 C/EBPβ与肿瘤
2.1 C/EBPβ在乳腺癌中的研究
王等人的研究[1]通过进行BT549细胞的C/EBPβ基因敲低实验，揭示了C/EBPβ对于细胞增殖、迁移和侵袭能力的重要影响。也就是敲低C/EBPβ基因后，细胞的增殖能力显著降低，迁移和侵袭能力也明显减弱，这一效应可能是通过抑制MAPK信号通路实现的。进一步的细胞划痕、侵袭和集落形成实验也都支持了这一结论，强调了其在调控细胞行为中的关键角色。同时，C/EBPβ在TNBC中的高表达及其与MAPK信号通路的关联为TNBC的靶向治疗策略提供了新的研究方向。孟丽等人[2]的研究进一步表明了C/EBPβ与乳腺癌发生的关系，特别是通过识别miR-155的直接靶基因为C/EBPβ，揭示了miR-155在乳腺癌中的调控网络。有研究表示，C/EBPβ作为CLDN4的新转录调节因子，在PAK4的作用下，其磷酸化水平上升，使CLDN4表达上调，促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。这一发现不仅强调了C/EBPβ在乳腺癌细胞行为中的作用，也提出了PAK4-C/EBPβ-CLDN4轴作为潜在的治疗靶点，为乳腺癌治疗开辟了新途径。这些研究共同强调了C/EBPβ从基因调控到信号传导、从细胞行为到代谢调节的多面作用，揭示了其作为治疗靶点的潜力，为乳腺癌的未来治疗提供了宝贵的科学依据。
2.2 C/EBPβ在卵巢癌中的研究
在卵巢癌的研究领域，张雪荣等人的研究[3]为我们揭示了转录因子C/EBPβ如何通过调节ANLN激活MEK-ERK通路，进而促进卵巢癌细胞的恶性生物学特性。这项研究表明，C/EBPβ在卵巢癌中的表达显著增高，与正常卵巢上皮组织及上皮性良性和交界性肿瘤组织相比，其在卵巢癌组织中的高表达特别显著。通过免疫组化染色和分析发现，其在正常卵巢和上皮性良性肿瘤中多表现为低表达状态，而在卵巢癌中则频繁高表达。实验结果进一步证实，通过对MEK通路的抑制可以有效逆转ANLN过表达对卵巢癌细胞增殖能力的促进效果。尤其在CAOV3和OVCAR3细胞系中过表达C/EBPβ，显著提升了ANLN的mRNA水平，推动了卵巢癌细胞增殖的加剧。李梦晨等[4]的研究通过表观遗传重编程H3K79甲基化，发现其活动与卵巢癌的化疗耐药性增强相关联。实验数据分析揭示了C/EBPβ与H3K79甲基化水平之间的高度相关性，强调了其作为卵巢癌进展的独立风险因素。在动物模型中，敲除C/EBPβ能显著提升小鼠对顺铂的敏感性，而正常水平的C/EBPβ表达则使得肿瘤细胞在顺铂化疗中存活下来，导致肿瘤对治疗的耐药性增加。谭佳鸿等[5]通过研究C/EBPβ与卵巢癌对PARP抑制剂的反应性之间的关系，表明了它的高表达与PARP抑制剂耐药性之间的负相关性。这一发现为C/EBPβ靶向治疗的潜力提供了新的视角，可能为提高PARP抑制剂对卵巢癌患者的疗效开辟新途径。
2.3 C/EBPβ在肾癌中的研究
尽管C/EBPβ与肾脏癌症之间的联系尚未被充分解析，其在肾脏疾病调控中的角色仍然显得极其重要。特别是在BK病毒感染的背景下，研究揭示了P65与C/EBPβ作为病毒特异性转录因子在调节BK病毒基因表达中的核心作用。研究表明了C/EBPβ在MIR21启动子的一个特定位点与多种肾脏及泌尿系统肿瘤的发生发展紧密相关。更进一步的研究表明，肾细胞癌中C/EBPβ的表达失衡可以通过调控白细胞介素6的产生来促进肾癌的进展。值得我们注意的是，C/EBPβ的高表达在RCC肿瘤组织中与不良的临床指标密切相关，其基因的敲除或通过IL-6/STAT3途径的抑制能显著降低肾癌细胞的增殖和迁移能力。SERPINE1的研究进一步强调了C/EBPβ在调控肾癌细胞行为中的作用，其过表达与患者较短的总生存期相关联。
2.4 C/EBPβ在其他消化系统癌症中的研究
研究发现，C/EBPβ通过与FXR启动子区的结合对FXR的表达进行负向调控，从而促进结肠癌的糖酵解过程以加速癌细胞的生长与扩散。这一发现为解析结肠癌能量代谢调控机制提供了新的研究方向。C/EBPβ在食管鳞状细胞癌进展中能够与ATAD2相互作用，激活TGF-β1基因的转录。这通过TGF-β信号通路诱导上皮-间质转化，促进癌症的侵袭性和转移能力。这项研究不仅强调了C/EBPβ在食管癌发展中的重要性，还为这种疾病的治疗提供了潜在的靶点。庞等人的研究揭示了C/EBPβ在肝脏疾病中，特别是常见的胆总管囊肿和肝母细胞癌中的高表达可能会加剧疾病的恶化。通过对肝脏组织的免疫组化分析，胆总管囊肿和肝母细胞癌肿瘤组织中C/EBPβ免疫阳性的胆管细胞的百分比显著高于正常组织，突显了C/EBPβ在这些疾病进程中的潜在调控角色。该研究还探索了索拉非尼与C/EBPβ耗竭联合疗法在儿童肝细胞癌（HCC）模型中的潜力，说明了索拉非尼尽管在治疗儿童HCC中的单药疗效有限，但联合C/EBPβ耗竭的策略显著抑制了肿瘤生长，显示出这种疗法有进行临床试验的潜力。在机制层面指出了索拉非尼和C/EBPβ耗竭的联合疗法是通过C/EBPβ被Ras v12上调并进一步抑制了HepG2细胞中的p53这一机制来发挥协同作用，为治疗肝母细胞瘤提供了一个有希望的新策略[6]。
2.5 C/EBPβ在白血病中的研究
于磊等人[7]的研究揭示，在全反式维甲酸(ATRA)信号通路中，C/EBPβ的激活显著提高了其DNA结合能力，有效减少了肿瘤细胞的干细胞特性及对化疗的耐药性。此外，MXRA7在急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞中的高表达进一步增强了DNA结合活性，而在急性髓系白血病中，通过抑制C/EBPβ的功能区域能够抑制白血病细胞的增殖。对于慢性粒细胞白血病，干扰素α(IFN-α)依赖于C/EBPβ来促进CML干细胞在体外和体内的分化。有研究进一步证实了C/EBPβ在Myb的协同作用下参与血液干细胞向颗粒细胞分化的调节过程，其中Myb和C/EBPβ的突变能够阻止分化过程，促发白血病的发生。这些研究成果不仅深化了我们对C/EBPβ在白血病中作用机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要的科学依据。
2.6 C/EBPβ在其他肿瘤中的研究
在非小细胞肺癌的背景下，C/EBPβ通过结合PD-L1的启动子区域，在AMPK-C/EBPβ-PD-L1信号通路中发挥重要作用。这一过程中肺癌细胞的功能受C/EBPβ的亚型变化的显著影响，揭示了C/EBPβ在调节免疫逃逸机制中的潜在作用。肺泡横纹肌肉瘤的研究表明，C/EBPβ通过稳定激活EHMT1能够有效抑制此类肿瘤的生长。相关中枢系统肿瘤的研究发现，在胶质母细胞瘤中，C/EBPβ通过调节抗氧化还原酶的表达并平衡反应氧种，促进了脑肿瘤的增殖。对于骨肉瘤(OS)来说，C/EBPβ也作为转录因子通过调控CLEC5A的表达抑制OS细胞的增殖及转移，体现出了其在骨肉瘤发展中的双重作用。在血液肿瘤方面，特别是对骨髓瘤的研究中，C/EBPβ与单核细胞转铁蛋白TF的启动子区域相结合，抑制了TF的转录，进而影响了单核细胞的分泌功能。这种机制的发现为研究和理解C/EBPβ在血液肿瘤中的作用提供了新的研究方向。
3 展望
通过全面分析C/EBPβ在各类肿瘤中的作用，我们发现它在肿瘤的增殖、侵袭与发展过程中扮演着至关重要的角色。C/EBPβ不仅被认为是潜在的肿瘤治疗和预后评估的靶点，还在针对C/EBPβ的靶向治疗策略中展现出了巨大的治疗潜力。C/EBPβ在不同类型肿瘤中的表达亚型及其作用机制存在差异，这为肿瘤治疗研究提供了新的探索方向。未来的研究可以侧重于深入理解C/EBPβ在肿瘤生物学中的具体作用机制，并如何有效地利用这些机制来设计更加精准、有效的治疗策略。对于C/EBPβ的不同作用机制的研究，有希望为肿瘤治疗领域带来质的飞跃和新的治疗突破。
参考文献：
[1]王先知.C/EBPβ基因敲低对三阴性乳腺癌BT549细胞株增殖和侵袭能力的影响及分子机制研究[D].蚌埠医学院,2020.
[2]孟丽.乳腺癌中miR-155靶标的双荧光素酶报告法验证[D].浙江理工大学,2013.
[3]张荣雪.转录因子C/EBPβ调控ANLN激活MEK-ERK通路促进卵巢癌细胞恶性生物学行为的机制研究[D].中国医科大学,2023.
[4]李梦晨.C/EBPβ通过H3K79甲基化表观重编程介导卵巢癌铂类耐药的相关机制研究[D].华中科技大学,2020.
[5]谭佳鸿.C/EBPβ通过增强同源重组修复介导卵巢癌PARP抑制剂耐药的机制研究[D].华中科技大学,2023.
[6]Pang C, Miao H, Zuo Y, Guo N, Sun D, Li B. C/EBPβ enhances efficacy of sorafenib in hepatoblastoma. Cell Biol Int.2021 Sep;45(9):1897-1905.
[7]于磊.转录因子C/EBPβ在全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病中靶基因的确认（合成生物学在医学中的应用）[D].中南大学,2014.
作者简介：杨偲淼（2000.10-），女，汉族，河北省保定市人，在读本科，研究方向：口腔医学。