前言
正常皮肤有屏障作用，防止物质自由进出人体，维持人体内环境稳定；皮肤厚度、状态等在不同个体、年龄和同一个体的不同部位都可存在差异。经皮治疗是针对完整皮肤，运用针刺、震动、热、电等物理刺激方式，以及结合局部药物的使用，引起人体神经、内分泌等调整效应，从而达到治疗（辅助治疗）疾病的目的。
微针（microneedle，MN）是以硅化合物、金属、天然高分子凝胶、合成聚合物等材料，运用现代微电子工艺技术制作的针尖直径1~30μm、按一定规则排列的针状阵列，根据微针施用面的不同需求设计并制作、可穿透局部皮肤角质层的器械。根据使用微针部位的皮肤厚薄状况可选择不同长度的微针，以保障微针阵列能有效穿透该部位皮肤的角质层而不伤及深部的真皮层，暂时破坏角质层的屏障作用，从而发挥微针在临床经皮治疗治疗领域的应用。
本文就微针在现代经皮治疗领域的应用，对现有的文献资料及实践进行分析综述，并为微针的后续研发及应用提出合理建议。
1. 经皮治疗概述
经皮治疗是指通过针对局部完整皮肤的针刺、震动、热、电、磁、超声等方式形成局部物理刺激[1,2]，以及上述物理刺激方式结合局部使用药物（软膏剂、凝胶剂、局部注射剂等）完成经皮治疗，促使患者相关疾病临床症状改善、身体机能恢复的医疗过程[3,4]。
现代研究表明，一定强度的针刺、震动、热、低频电、超声等物理刺激可促使局部皮肤细胞产生运动状态改变及新陈代谢的变化。局部物理刺激能诱发局部正常皮肤相应细胞的细胞膜脂质空间结构、角质层含水量、皮肤细胞间液状态（流动性、pH值等）、皮肤毛细血管及淋巴组织液体流动状态、淋巴汗腺及皮脂腺状态、皮肤表面电阻等发生变化，并结合内分泌、神经、血管、淋巴等多途径调整、平衡等作用达到对特定局部及全身疾病治疗、促进患者恢复健康的目的[5-9]。
2.微针在现代经皮治疗中的应用
1998年，Henry等[10]首次将微针用于透皮给药，提高了钙黄绿素的经皮透过率近1000倍；在随后研究及临床实践中，微针逐步发展成能形成局部稳定物理刺激、疼痛感低、多途径影响经皮药物传递等特点的医疗设备，引起专业人士越来越多的关注。为保障微针在现代临床经皮治疗应用的安全性、稳定性、有效性，必须从微针的工业化制备、微针在经皮治疗临床应用效应及其影响因素等多方位进行综合分析及考量。
2.1微针制备
现有微针的制备基质材料主要包括硅类聚合物、金属（包括合金、金属氧化物等）、高分子聚合物等。对于微针类基质材料，从微针阵列物理性能（微针粗细的均匀度、长度、断裂力、针尖硬度等）、卫生要求（无菌、无免疫原性等）建立相应的质量标准以利于产品标准化及质量稳定[11-14]。
现有微针设备中，除了局部刺激皮肤产生针刺效应的实心微针外，也有中空结构的注射式微针，代表性的注射微针为美容机构常用的水光针。注射式微针通道细、针头密，造成对微针设备的注射器本体、针头与注射器的连接部位等区域的耐压性要求较普通注射器明显增大，且对注射器内的溶液粘度、注射部位皮肤厚度、注射速度等均会有相应个体化要求[15-17]。
采用安全无毒、可生物降解的水溶性高分子材料（包括透明质酸、硫酸软骨素等）作为基质，将药物均匀分散于基质中制备而成的可溶性微针已发展成现代主流微针产品[18]。可溶性微针将需要载入体内的药物均匀分散于微针尖头部位，药物随微针刺入局部皮肤表面而进入到施药部位并逐步溶解，实现药物局部皮下的定量、定向及缓释，发挥局部或全身作用[19-21]。与其他不可吸收的微针材料相比，可吸收微针更需要考虑材料的可吸收降解性、刺入后的局部刺激性等。包阳阳等[22]在聚乙烯吡咯烷酮等基质中按一定比例加入羟基磷灰石、碳酸钙等纳米材料制备可溶性微针，并对微针形态、弹性模量及硬度、穿刺性能、皮肤刺激性等进行测试。结果显示掺入纳米材料的微针能显著提高相应性能，且具有良好的生物安全性。秦颖等[23]以硫酸软骨素等作为针尖基质材料、聚乙烯醇作为背衬材料，采用二步离心法、将木犀草素混合于针尖材料中制备可溶性微针，并在模拟皮肤溶解实验中发现微针可于2h内溶解完全，且能够刺穿皮肤角质层，皮肤穿刺10分钟后基本恢复、且无红肿等现象。
2.2微针在临床经皮治疗的应用
微针具有针刺深度、针刺频率、针刺时间等可控的特点。在微针临床经皮治疗中，专业医师对患者的症状、肌肤状况、对针刺的反应等，及与患者疾病相关的生化指标等调整微针治疗的相关参数。
2.2.1.微针经皮刺入的单独作用
微针的经皮刺入后，在患者皮肤组织血管、淋巴、神经等结构及功能存在的前提下，从神经、内分泌、血液循环等多层面平衡调节，缓解局部的疼痛、炎症，改善局部组织物质代谢等问题。现有研究发现，肥大细胞与神经纤维、微血管在组织分布毗邻，存在作用协同效应。微针在一定阈值范围内振动等机械刺激能激活皮肤免疫细胞，通过免疫细胞膜上特征受体感应其所生存的微环境内力学刺激，并通过细胞骨架、内环境液体等实现力的传递，引起细胞聚集、释放包括组织胺等多种细胞因子与化学因子，产生生物效应，对急、慢性非感染性炎症以及部分自身免疫性疾病均有良好的治疗及辅助治疗效果，可抑制局部病变组织发展、促进组织修复[24-26]。
2.2.2. 微针促进药物吸收的作用
微针经皮刺入后除了有上述的物理刺激引起的经皮临床效应外，通过针刺穿透皮肤角质层并留下大量暂时性微细通道，改变正常皮肤的通透性，促进药物透皮吸收。
Ahmed等[27]利用滚轴微针在动物皮肤角质层创建微孔道并在孔道表面涂上负载药物的脂质体/凝胶制剂并进行对比实验；结果表明，经微针处理的皮肤脂质体/凝胶渗透增加了约2倍。Kim等[28]开发出一种通过机械按压提供定量渗透的透皮给药贴剂，通过按压将药物定量引入储液槽，并通过微针刺穿皮肤形成的微通道渗透到真皮层，实现真皮层按需给药。王曦等[29]制备聚脱氧核糖核苷酸纳米脂质体，联合微针技术在离体猪皮上针刺，通过共聚焦显微镜研究皮肤渗透过程；结果显示微针能快速促进脂质体包载物渗透皮肤。吴婷等[30]制备载神经毒素的透明质酸可溶性微针并研究其镇痛作用，结果显示神经毒素在2h后基本释放完全，且能相对延长小鼠模型镇痛作用时间。
3.微针经皮治疗前瞻
作为一种新型经皮治疗外用器械，微针具有使用方便、可以局部定量给药、有一定缓释效应等特点。基于微针设备的特点，结合医学材料、机械、电子等现代科技的发展，以及国家对医疗器械管理的法律法规、规范，笔者认为微针器械在设计、制备、临床经皮治疗中应用等过程中应考虑以下主要因素，以保障微针在经皮治疗中的安全性、实用性及有效性。
3.1. 微针材料筛选：现有微针的产品所选择的基质材料包括硅、金属、高分子聚合物等，对材料的硬度、弹性、韧性、可加工性、生物安全性等提出了质量要求。另微针在经皮治疗中效果还与皮肤的厚度、单位面积上微针的数目、微针的针尖形态、刺入角度等有关[31-32]。结合以上因素，微针材料应整合现代材料、机械、电子、生物力学、医学等相关领域的成果，并建立相应质量标准、评估方法等，对微针的材料及加工进行合理配备。
根据微针临床治疗需求，对固定微针的背衬材料也有一定要求，在骨骼、关节等非平面部位，如何让背衬材料具有一定柔性、韧性、延展性，并利于背衬材料上的微针不易脱落，是微针器械的基本要求之一[33-34]。
在经皮治疗的微针器械研发应整合材料学、医学、生物力学等相关研究人员，对微针针头材料、背衬材料选择及制备工艺进行系统研究，并基于相应的力学、硬度、弹性、生物安全性等参数建立科学的质量标准。
3.2. 电动微针振动频率：资料显示，电动微针的振动频率对微针经皮治疗的效果有显著影响[35-36]。针对非溶解性微针，在保证生物安全性及患者个体耐受性的前提下，提高振动频率会缩短微针作用时间、提升微针促透效率，专业微针操作者可以根据患者的实际状况调整振动频率相关参数，从而控制不同个体经皮治疗的临床效果。
3.3. 微针临床经皮治疗的个性化方案：由于不同患者个体、同一个体的不同部位的皮肤角质层厚度；细胞间质状态；皮肤内神经末梢状态；皮肤内微血管、淋巴循环状态等存在差异，微针在临床使用过程中应因人、因施针部位不同，由临床具有微针使用资质的医疗人员依据专业评估，结合诊疗经验设计经皮治疗方案、完成微针的经皮治疗过程。在整个治疗过程中应注意观察试针时患者的反应、局部皮肤状态及与患者疾病相关、可量化测定（评估）的生化指标，以作为对患者微针治疗评估的客观依据。
[1] 高佳佳,王鹤玮,刘兰兰,等.经皮穴位电刺激联合阶梯式运动想象疗法对脑卒中上肢和手功能的闭环康复疗效分析[J].同济大学学报(医学版),2024,45(02):228-235.
[2] 叶珠霞,施佩姝,张树花,等.经皮穴位电刺激对胃癌术后疼痛及胃肠蠕动功能的影响[J].新中医,2024,56(08):160-164.
[3] 武晏屹,田硕,白明,等.基于皮肤功能特点的药物透皮吸收新思考[J].世界中医药,2020, 15 (03):361-363+368.
[4] 严琴英,王燕,万爱群,等.透皮给药用于治疗自身免疫性疾病的研究进展[J].中国药学杂志,2024,59(03):193-199.
[5] 袁维帅,刘晓丽,柳杨,等.不同频率局部振动预防人体前臂肌肉疲劳效果及脑电神经网络的机制研究[J].体育科学,2022,42(06):54-66+87.
[6] 汤云东,丁宇彬,金涛.基于亥姆霍兹线圈装置的磁热疗优化方法[J].电工技术学报,2023, 38(05):1248-1260.
[7]Ge X, Zhang Y, Xin T, et al. Effects of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the right dorsolateral prefrontal cortex in the vegetative state[J]. Exp Ther Med. 2021,21(3):206.
[8] 聂书剑,郑文涓.微波疗法联合递增负荷连续离心训练在慢性肌骨疼痛中的应用及对肌肉适能、疼痛介质的影响[J].转化医学杂志,2024,13(01):75-81.
[9] Sakrajai P, Janyacharoen T, Jensen MP, et al. Pain reduction in myofascial pain syndrome by anodal transcranial direct current stimulation combined with standard treatment: a randomized controlled study[J]. Clin J Pain. 2014,30(12):1076-1083.
[10] Henry S,Mcallister DV,Allen MG,et al. Microfabricated microneedles: A novel approach to transdermal drug delivery[J]. J Pharm Sci,1998,87(8):922-925.
[11] 马国军，吴承伟.微针设计与刺入过程力学问题研究进展[J].力学进展,2012,42(3): 314-331.
[12] DONNELLY R F,GARLAND M J,MORROW D I,et al. Optical coherence tomography is a valuable tool in the study of the effects of microneedle geometry on skin penetration characteristics and in-skin dissolution [J].J Controlled Release,2010,147(3):333-341.
[13] 秦颖,高杰,吴玉梅.木犀草素可溶性微针的制备及初步评价[J].遵义医科大学学报,2023, 46(12):1196-1203+1210.
[14] 吴婷,钟家浩,姚文栋.载神经毒素的透明质酸可溶性微针制备、评价及镇痛作用研究[J].浙江中西医结合杂志,2024,34(03):260-263.
[15]洪圣蓉,吴剑波,谢君,等.微针注射胶原蛋白及氨甲环酸治疗黄褐斑的临床疗效观察[J].中国美容医学,2024,33(05):86-89.
[16] 杨林洪,董美丽,王东霞,等.透明质酸无针水光注射配合黄金微针射频治疗皮肤老化的效果观察[J].中国医疗美容,2024,14(04):53-56.
[17] 杨霖璟,曹卫红,杨淑梅,等.微针真皮泵注射技术在面部片状瘢痕治疗中的应用[J].中国乡村医药,2023,30(19):16-17.
[18] 崔闻宇,刘美琦,王瑾,等.可溶性微针在经皮给药系统中应用的研究进展[J].微纳电子技术,2023,60(03):327-336.
[19] 吕宗凯. 可分离微针贴片设计及刺入性能研究[D].山东大学,2024.
[20] 赵泽伟. 基于聚合物微针治疗骨关节炎方法的研究[D].北京化工大学,2024.
[21] 梁铭怡,廖勇.微针介导经皮诊断、给药与诊疗一体化系统[J].实用皮肤病学杂志,2023,16 (04):255-256.
[22] 包阳阳,刘哲,刘勇,等.纳米增强机械性能的可溶性微针制备与表征[J].药学学报,2021,56 (07):1999-2004.
[23] 秦颖,高杰,吴玉梅.木犀草素可溶性微针的制备及初步评价[J].遵义医科大学学报,2023, 46(12):1196-1203+1210.
[24] 王硕,杨秀捷,齐文升,等.针刺对慢性炎症疾病中炎症介质的调控及机制[J].现代中西医结合杂志,2019,28(01):111-114.
[25] 冷三华,景向红,韩松平,等.肥大细胞与腧穴[J].中华中医药学刊,2024,42(01):16-21.
[26] 邵佳琦,李娟,林军.巨噬细胞力学信号转导通路的研究进展[J].医用生物力学, 2023, 38(02):408-414.
[27] Ahmed K S , Shan X , Jing M , et al. Derma roller® microneedles-mediated transdermal delivery of doxorubicin and celecoxib co-loaded liposomes for enhancing the anticancer effect[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. , 2019, 99:1448-1458.
[28] Kim H , Seong K Y , Lee J H , et al. Biodegradable Microneedle Patch Delivering Antigenic Peptide - Hyaluronate Conjugate for Cancer Immunotherapy[J].ACS Biomater Sci Eng,2019,5 (10):5150-5158.
[29] 王曦,洪延寒,陈丹,等.微针介导PDRN纳米脂质体的皮肤渗透性能及抗衰功效研究[J].日用化学品科学,2023,46(9):30-34.
[30] 吴婷,钟家浩,姚文栋.载神经毒素的透明质酸可溶性微针制备、评价及镇痛作用研究[J].浙江中西医结合杂志,2024,34(03):260-263.
[31] 马国军,吴承伟.微针设计与刺入过程力学问题研究进展[J].力学进展,2012,42 (03):314-331.
[32] 路翠楠,巩千汇,刘欣,等.米诺地尔-生物可溶性微针的制备及评价[J].中国药学杂志, 2022,57(10):823-828.
[33] 陈欢欢,宋信莉,汪云霞,等.双室可溶性微针基质材料的筛选[J].山东化工,2022, 51 (11):18-22.
[34] 陈欢欢,宋信莉,汪云霞,等.雷公藤甲素双室可溶性微针的工艺研究及评价[J].中草药,2022,53(09):2668-2677.
[35] 郜王鑫,庄俭,吴大鸣,等.振动协同作用聚丙烯微针穿刺皮肤分析[J].塑料,2020, 49 (05):54-57.
[36] 郭慧,江楠,许德乐,等.微针联合5%米诺地尔酊治疗雄激素性脱发临床疗效分析[J].中国医疗美容,2023,13(05):19-23.
武汉轻工大学教研项目，项目编号：XZ2021010，项目名称：微针透皮吸收给药与康复治疗技术教学结合实践研究
第一作者李安冉（2001.11-），女，汉族，甘肃兰州人，本科在读，研究方向为康复治疗学，E-mail：1483366485@qq.com。
通讯作者周威（1973.6-），男，汉族，湖北武汉人，博士，副教授，研究方向为传统康复治疗学，E-mail：491321959@qq.com
序号
项目编号
项目名称
负责人
学院
10
XZ2021010
微针透皮吸收给药与康复治疗技术教学结合实践研究
周威
医学院
由于为本学校的教务处项目，统一发文，如要盖章可能需要走流程，请谅解；如真需要，下学期开学后我找教务部门。
