皮肤作为人体最大的器官，是抵御外界损伤的第一道屏障，因此皮肤也最容易受到伤害[1]。当皮肤完整性遭到各种破坏时，难免导致创面形成。创面愈合的过程中需要多种类型细胞、细胞外基质及细胞因子相互协调，共同参与炎症反应期、细胞增殖期、组织重塑期，以此高效、精准、有序地调控创面愈合，使得机体得以很好的修复[2]。但是在整个过程中，任何一个分子或者细胞出现异常，都会导致创面修复异常。目前创面愈合相关信号转导通路已有大量的研究，但许多的潜在的信号转导通路仍需要深入研究；并且这些通路在创面愈合过程中并非独立，而是相互联系，形成调控网络，更加深入的研究其通路之间的联络就显得尤为重要。本文将概述创面愈合相关信号转导通路以及这些通路之间的联系，为寻求更好的创面治疗提供新方法。
1. 炎症反应期
当受到损伤时，机体启动生理性凝血，同时伴随着各种炎性细胞的浸润、大量细胞因子，生长因子分泌。依靠Wnt配体蛋白激活的β-catenin是最早对损伤做出反应的分子之一。Wnt基因最早发现于果蝇中，该基因的突变引起果蝇无翅表型，因此被命名为无翅基因wg(wingless)。1982年，哺乳动物中第一个Wnt基因在小鼠的乳腺癌细胞中通过克隆而获得[3]。Wnt/β-catenin 信号传导通路直接参与胞外信号转导，调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移。在该阶段，Wnt／β-catenin信号通路在伤口处被激活，并且参与了包括炎症控制、程序性细胞死亡到伤口部位干细胞的招募等后续愈合过程[4]。NF-κB通路可激活多种促炎因子相关基因，通过产生炎症介质和VEGF 在创面愈合的炎症期发挥关键作用。在损伤的早期阶段，中心粒细胞和T淋巴细胞经过钙离子通路和PKC上调和增加过氧化物酶产物而发挥生物学效应。JAK/STAT通路也是比较重要的信号传导通路，其负责调节细胞增殖、迁移、分化和凋亡等活动；研究发现在JAK/STAT 通路中，JAK参与IL-6特异性受体 IL-6Rα 的细胞质结构域磷酸化，参与了创面愈合的免疫应答；而该通路与Wnt／β-catenin信号通路存在一定的联系，激活的JAK/STAT 信号通路与Wg信号协同促进创面修复。
2. 细胞增殖期
该阶段大概处于皮肤损伤后的24~48小时，大量角质形成细胞、成纤维细胞通过迁移、增殖和分化使肉芽组织的生长、胶原合成、伤口收缩以及再上皮化。内皮细胞在胶原酶和其他酶的作用下，从未受损的血管部位分离后，向损伤部位迁移并增生促进血管内皮细胞增生，内皮细胞慢慢地形成管状结构和毛细血管芽，并相互连接形成血管网，血管形成。TGF-β/Smad信号通路最初被认为对创面修复中细胞增殖具有刺激和抑制作用。在真皮，TGF-β 可通过促进成纤维细胞肌成纤维细胞转换来增加后者数量，进一步促进真皮中的胶原生成增多，但是，对表皮的角质形成细胞，TGF-β则可以抑制其增殖；研究表明，在创面愈合过程中，PI3K/Akt通路对细胞极性和迁移速度起决定性的调控作用[5]。此外，该通路在EMT过程中也至关重要，其可能是通过抑制GSK3β来稳定β-catenin，从而促进EMT。Notch1信号通路也是人体的一条重要信号通路，其涉及细胞分化、细胞增殖及凋亡，研究表明该通路可促进创面愈合过程中的新血管生成。早期的肉芽组织中含有大量的小血管，通过持续的ERK1/2激活对抗凋亡，控制内皮细胞的增殖,并提高VEGF表达来促进血管的形成。ERK和p38MAPK两条通路在伤口的收缩中起作用，有益于伤口的覆盖。
3. 组织重塑期
在损伤后的2~3周，成纤维细胞、血管内皮细胞逐渐凋亡、减少，胶原沉积降低。胶原降解、重排，修复细胞凋亡、消失，最终修复与重塑形成瘢痕或无功能的组织。此阶段，Wnt／β-catenin信号通路中增加的Wnt信号则抑制炎症反应；另外，JNK通路可改变细胞形状，在创面修复中发挥着作用。研究还发现，在TGF-β/Smad信号通路中，TGF-β3可减少创面瘢痕形成，重组TGF-β3或许可以促进创面无瘢痕愈合[6]。
4. 总结与展望
综上所述，在创面愈合过程中，Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad、PI3K/Akt 、JAK/STAT等信号通路发挥着重要的作用；但以上信号传导通路，可能只是其中的一方面，继续深入研究或可从中发现新的信号传导通路。而单个通路不同分子之前的关联，以及不同信号通路之间的交叉位点，都对创面愈合至关重要；故各个信号传导通路的相互联系仍需今后进一步的深入研究。
参考文献
[1] DĄBROWSKA A K, SPANO F, DERLER S, et al. The relationship between skin function, barrier properties, and body-dependent factors [J]. Skin Res Technol, 2018, 24(2): 165-74.
[2] FU X B. [The relationships of dressings and wound repair and tissue regeneration] [J]. Zhonghua Shao Shang Za Zhi, 2012, 28(5): 327-8.
[3] POLAKIS P. The many ways of Wnt in cancer [J]. Curr Opin Genet Dev, 2007, 17(1): 45-51.
[4] WHYTE J L, SMITH A A, HELMS J A. Wnt signaling and injury repair [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 4(8): a008078.
[5] SEPE L, FERRARI M C, CANTARELLA C, et al. Ras activated ERK and PI3K pathways differentially affect directional movement of cultured fibroblasts [J]. Cell Physiol Biochem, 2013, 31(1): 123-42.
[6] FERGUSON M W, DUNCAN J, BOND J, et al. Prophylactic administration of avotermin for improvement of skin scarring: three double-blind, placebo-controlled, phase I/II studies [J]. Lancet, 2009, 373(9671): 1264-74.