据报道，在新生儿重症监护室中NEC的发病率为2%~5%，其中极低出生体重儿发病率为4.5%~8.7%，病死率为20%~30%，超低出生体重儿病死率则高达30%~50.9%[1]。2017年美国早产儿中NEC发病率为9.9%，每个NEC患儿的治疗费用估计为50万美元[2]，NEC患儿生活质量低，同时也给家庭和社会带来了沉重的负担。而迄今NEC的患病率、病死率一直未得到改善，在某些地区甚至有增高趋势，一方面与早产儿抢救技术不断提高而存活率增加有关，另一方面也由于缺乏有效防治措施所致。
1.NEC的相关危险因素和发病机制
国内一项调查[3]发现足月儿NEC发病率为0.44%，中位起病日龄为5d。足月儿NEC前合并基础性疾病最多的为败血症和肺炎，这与细菌定植有助于NEC的发生、发展相关。此外，Guthrie[4]等和Gane[5]等研究发现，机械通气增加罹患NEC风险。因为气管插管破坏了气管粘膜屏障，增加感染风险。对于早产儿而言，NEC的发病时间与胎龄成反比，严重早产的新生儿，NEC通常发生在生后的第4周[6]。目前普遍认为NEC发病是多因素所致，在一定遗传易感性基础上，早产儿消化道功能和免疫功能的不成熟以及由各种因素造成的小肠粘膜损害等，共同触发炎症级联反应而引起NEC发生。新生儿肠上皮细胞和免疫细胞可表达TLR蛋白，TLR蛋白可检测到病原体的相关分子模式，如革兰氏阴性细菌的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），从而对这些细菌应激源启动适当的反应[7]。SIGIRR基因在抑制LPS诱导的炎症中很重要。SIGIRR基因突变及功能丧失导致TLR信号传导障碍，从而使婴儿易患NEC[8]。众所周知，中性粒细胞是先天免疫系统的重要效应细胞。中性粒细胞功能受损是发生NEC的一个重要机制，而小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的新生儿在出生后的头几天更容易出现中性粒细胞减少，这些中性粒细胞减少的婴儿易发生NEC[9]。且SGA婴儿机体功能发育滞后，在生后早期更易受到感染、喂养及外界环境的各种因素的影响，因此，SGA婴儿发生NEC的风险增加。近年来，贫血已被证明可通过促炎性细胞因子的产生而导致肠道炎症和肠屏障的破坏。关于输血与NEC的关系，目前争论较多，但普遍认为缺血再灌注损伤是输血相关性NEC的原因之一，据报道，婴儿在输血后24小时内容易发生NEC，因为输血可以改变血液分布，导致肠道自由基明显增加，造成再灌注损伤[10]。而在临床医疗中，医源性失血是导致早产儿贫血及需要输血的主要原因。减少医源性失血可以防止早产儿贫血的发生，间接减少输血的次数，从而对预防NEC的发生具有积极作用。
2.临床表现和诊断
NEC的临床表现具有多变性，早期识别非常不易,大多数早产儿发生NEC前病情处于稳定阶段。发生NEC时可出现体温波动、呼吸暂停发作、少哭少动、心动过缓、血糖不稳定、灌注不足或休克等，临床诊断易与败血症混淆。并发的胃肠道症状有助于NEC的诊断，最早可能出现腹胀、呕吐、胃内潴留等喂养不耐受表现，大便潜血阳性或解肉眼可见的便血，查体有腹部触痛、腹围增加、肠型、肠鸣音消失。病情较严重时可有腹部红斑，可触摸及腹部团块。
一直以来，NEC的诊断主要依靠临床表现和腹部X线平片改变，早期Ｘ线诊断包括肠壁积气、门静脉积气、肠间隙增宽、肠管扩张等，肠壁积气及门静脉积气为NEC的典型征象之一。但临床表现及Ｘ线检查早期诊断NEC常缺乏特异性。近年来，随着超声技术的不断进步，超声在新生儿NEC的诊治过程中优势逐渐显现。我国一项研究[11]显示，在NEC的疑似期及确诊期，腹部超声发现门静脉积气的概率为20%，比腹部X片9%的发现率高。并且，腹超可在NEC的早期发现肠壁血流灌注减少、水肿、蠕动减慢等细小肠道改变。此外，在发生NEC时，非特异性的炎性标志物（C反应蛋白、降钙素原、白介素6等）升高、血小板计数下降、肠源性脂肪酸结合蛋白水平升高、大便中粪便钙卫蛋白水平升高，这都有助于诊断NEC。
3.治疗
NEC早期大多可以行内科保守治疗，包括禁食水、胃肠减压、抗感染、保持电解质稳定等。现多推荐的禁食时间为7~10天，但有研究认为非手术治疗的NEC患儿7天内开奶与7天后开奶的病死率、复发率、肠狭窄患病率等差异均无统计学意义[12]。对于NEC患儿，应选择广谱高效、全覆盖的抗生素，国内多以头孢类抗生素居多。美国的一项针对极低出生体重早产儿NEC患儿的多中心研究显示甲硝唑并不能阻止NEC病情进展[13]。而在治疗NEC中是否需要抗厌氧菌治疗，仍需大量的多中心研究去证实。对于保守治疗无效的患儿，应及时行手术治疗。NEC手术指证及手术时机的把握是治疗的关键点。目前普遍认为NEC手术治疗的绝对指征是肠穿孔，但手术探查的最佳时机是严重场坏死、肠穿孔之前，这个时机的把握极具挑战性。当患儿出现腹部固定包块，肠壁皮肤颜色发暗，持续性血小板计数下降，腹膜炎表现伴难以纠正的休克、顽固的代酸，内科保守治疗24~48h病情恶化，均提示病情恶化，应考虑手术治疗。
4.并发症
NEC患儿可能会出现肠狭窄、肠粘连、短肠综合征、肠衰竭等并发症，造瘘口皮肤有损伤者，会因疼痛哭闹影响睡眠，长期影响生长发育。此外，NEC患儿的神经发育结局较正常婴儿差，接受NEC手术治疗的患儿神经系统发育情况更差[21]，有研究表明肠道炎症与脑部炎症之间存在直接联系[14]，NEC中长时间的全身炎症反应可导致整体灌注不足，包括发育中的大脑，对神经发育有明显的潜在负面影响。
5.预防
母乳是目前唯一证实可以预防NEC最有效的临床干预手段。首先，母乳中的IgA可以中和致病菌以维持肠道稳态[15] ，早产儿以母乳喂养可增加sIgA浓度，增加免疫力。其次，在NEC中，来自革兰氏阴性细菌的LSP与肠细胞表达的toll样受体4（TLR4）相互作用，导致肠道屏障的破坏、细菌易位，随后出现促炎细胞因子增加，新的临床证据表明，母乳能够通过激活表皮生长因子受体来减弱TLR4介导的促炎反应[16]。一项全国多中心研究显示[17]，目前新生儿病房母乳喂养率低是普遍存在的问题，这与发达国家新生儿病房高母乳喂养率存在着巨大的差距，仍需我们不断改善。同时，有研究表明益生菌能调节肠道菌群平衡，中和肠道毒素，促进有害细菌酶活性下降，促进肠粘膜上皮细胞功能的修复和增强，从而减少新生儿NEC的发生[18]。此外，有研究发现，通过剖宫产出生的婴儿双歧杆菌和拟杆菌的数量减少，而艰难梭菌的数量增加[19]，剖宫产婴儿较顺产婴儿更易罹患NEC。Rabe H[20]等人发现延迟断脐带可降低 NEC 的发病率。
6.结语
NEC的早期临床表现无特异性，患儿症状轻重不等，起病隐匿，症状不典型，一旦出现呕吐、腹胀、大便带血，病情即进展迅速，常常发生严重并发症，如未能及时处理，可能导致较高的病死率，早期识别危险因素，早诊断、早期干预治疗，才能有效控制病情发展，提高治愈率，降低病死率。临床上我们可以基于NEC危险因素对其进行风险分层，积极探寻NEC的发病机制，发现更多可行的措施去预防NEC的发生，通过基于循证依据的干预措施实行质量改进策略以降低早产儿NEC的发病率。
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作者简介：
姓名（出生年月）杨静文（1995年12月10日），民族：汉族，性别：女，籍贯：河南信阳，职称：在读研究生，学历:在读研究生，研究方向：新生儿学
二作简介：
姓名（出生年月）王乐（1970年2月），民族：汉族，性别：女，籍贯：河南南阳，职称：主任医师，学历:博士，研究方向：新生儿学