1.概述

胰岛素抵抗 (IR) 是一种病理状态，其中靶组织（主要是骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对胰岛素刺激的生物反应受损。在 IR 期间，身体会补偿性释放过量胰岛素以维持血糖稳定，从而导致高胰岛素血症，并可能发展为 2 型糖尿病。IR 和肥胖与脂肪组织和肝脏等代谢组织的慢性炎症有关。与肥胖流行密切相关，糖尿病成人人数从 1980 年的 1.08 亿增加到 2014 年的 4.22 亿 ，预计到 2040 年这一数字将上升到 6.42 亿人。糖尿病有许多血管和神经相关的并发症，例如糖尿病引起的心脏功能失调、心脏微血管不稳定以及心力衰竭风险增加。IR 患者和 2 型糖尿病患者患痴呆、阿尔茨海默病和认知能力下降的风险较高，全球糖尿病足病变的患病率为 6.3%，全世界有 1290 万至 4900 万人有足部溃疡病史。这些并发症带来了巨大的医疗和社会经济负担。IR 与其他相关疾病的风险增加有关，包括多囊卵巢综合征 (PCOS)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和代谢综合征。改善胰岛素抵抗可能为控制 2 型糖尿病、肥胖症和许多其他疾病提供治疗策略。目前对胰岛素抵抗的干预措施包括强化生活方式干预、噻唑烷二酮、DPP-4 抑制剂和二甲双胍。然而，胰岛素抵抗控制不佳，对现代社会构成威胁。一些中草药，如黄连、灵芝和人参，可通过调节多种生理和细胞通路来增强胰岛素敏感性^[1]。在本综述中，我们探讨了中药及其制剂或单体是否可以改善胰岛素抵抗，以及中药化合物增加胰岛素敏感性的机制。

2.作用机制

胰岛素信号转导

胰岛素的生理学涉及由胰岛素受体激活的复杂信号通路。胰岛素与细胞上的胰岛素受体结合会触发自身磷酸化，随后引发细胞内IRS-1/IRS-2的磷酸化，胰岛素信号通路中已鉴定出数个上游和下游关键信号分子，包括已知参与GLUT-4从细胞内囊泡转运至细胞并促进脂肪组织和骨骼肌吸收葡萄糖，最终降低血糖水平的PI3K/Akt通路。其他相关通路包括MAPK、AMPK和JNK通路, 这些信号转导过程中的关键因子都是IR药物干预的潜在靶点。IR的特征在于受体浓度和激酶活性降低、PI3K 活性降低 、IRS-1 和 IRS-2 浓度和磷酸化降低以及葡萄糖转运蛋白易位。既往研究发现，脂质代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍引起的胰岛素信号通路异常可导致 IR。我们将草药治疗 IR 的实验研究分为三类：活性成分、天然产物和草药配方。活性成分是一种相对单一的成分，研究证明其在草药的治疗效果中起着重要作用。有效成分有小檗碱、人参皂苷、黄芪皂苷、虎杖苷、黄芩苷、山楂酸、芍药苷、枸杞多糖、二氢杨梅素、白术内酯等。天然产物也都是从中药中提取的，但成分相对复杂，涉及的中药有桑叶、黄连、荔枝核、红参、天麻等。中药配方中涉及的中药很多，其中一些中药的使用频率较高，如桑叶、葛根、丹参、黄芪等。这些草药的治疗靶点包括：胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇 3-激酶、葡萄糖转运蛋白、AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)、糖原合酶激酶 3、MAPK、JNK、核因子-κB (NF-κB)、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B、核因子-E2 相关因子 2 和过氧化物酶体增殖激活受体。结果表明，草药干预 IR 大多是多靶点的，有时会通过不同的途径干扰同一靶点。

2.1 PI3K/Akt信号通路信号转导

葡萄糖在胰岛素敏感组织中主要通过两条途径代谢：经典的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径和5'-AMP活化激酶（AMPK）信号转导途径。胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化激活PI3K，活化的PI3K催化4,5-2磷脂酰肌醇（PIP2）生成PIP3，PIP3作为第二信使激活Akt，活化的Akt促进下游分子调控代谢。六味地黄汤可通过调节 2 型糖尿病大鼠肝脏中的 PI3K/Akt 信号通路来治疗 IR，同时伴有 PI3K/Akt 通路相关蛋白的磷酸化和上调PI3K由调节亚基p85和催化亚基p110组成，具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶的双重活性。PI3Kp85调节亚基基因的杂合突变通常会导致代谢紊乱，例如IR，与肌肉和脂肪组织中激活PI3K的能力下降有关。肌肉中PI3K信号的严重损害通常会导致肌肉IR和全身葡萄糖不耐受。中枢胰高血糖素样肽2可通过激活阿片黑素皮质素原神经元中PI3K信号中的G3-2R-p85a相互作用来增强肝脏胰岛素敏感性。不同比例的交泰丸通过上调骨骼肌中 PI3K p85 亚基的表达来增强 PI3K 通路胰岛素信号传导，从而减轻 2 型糖尿病大鼠模型中的糖尿病发展。 Akt 有三种亚型，其中 Akt1 和 Akt2 在骨骼肌中高表达，具有独特且重叠的功能^[2]。 Akt1 的过表达与 β 细胞大小和胰岛总质量增加有关，而 Akt2 对胰岛素刺激的葡萄糖代谢更为重要。蛋白激酶Akt2/PKB 基因突变引起的信号通路缺陷通常会削弱胰岛素降低肝脏和骨骼肌血糖的能力。芍药苷可改善脂肪细胞中 TNF-α 诱导的 IR，并与脂肪细胞中胰岛素刺激的 Akt 磷酸化恢复有关。Akt2 通过促进 GLUT-4 转运到细胞表面，参与胰岛素调节的肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的吸收，二甲双胍也是如此，它也会增加肝脏 Akt 磷酸化并促进 GLUT-4 易位。降脂胶囊通过调节腓肠肌中磷酸化 Akt 与总 Akt 的比例，改善果糖诱导的 IR，修复受损的肌纤维膜 GLUT-4 循环。Akt2 是瘦素缺乏或高脂饮食（HFD）引起的肥胖和胰岛素抵抗状态下肝脏脂质蓄积所必需的。加味苓桂术甘汤通过抑制肝脏中瘦素和 PKB 的异常增加，改善代谢综合征大鼠肝脏脂肪蓄积和 IR。

2.2 葡萄糖转运蛋白信号转导

目前已知人类基因组中编码了13种糖转运蛋白（GLUT1-12和HMIT）。GLUT家族可分为三个亚家族，其中第I类包含葡萄糖转运蛋白GLUT1-4，它们均表现出组织/细胞特异性表达。GLUT-4在脂肪组织和骨骼肌中高表达。处理外源性葡萄糖负荷的主要细胞机制是胰岛素刺激的葡萄糖转运到骨骼肌，介导这种摄取的主要葡萄糖转运蛋白是GLUT-4营养过剩引起的氧化应激常通过羰基化和氧化作用诱导GLUT-4失活，相关基因变异常导致骨骼肌和脂肪组织中GLUT-4的缺乏和下调。运动和热量限制可上调GLUT-4基因表达，增加胰岛素诱导的GLUT-4向质膜的转运。一种含有桑叶、葫芦巴籽和西洋参标准化提取物的新型植物配方可以减轻HFD和变质毒素引起的GLUT-4表达下降。GLUT-4生理作用的一个关键步骤是转位，其中GLUT-4在Akt底物AS160 rab GTPase活化蛋白的调节下从细胞内池重新分布到质膜。研究表明，冷暴露疗法可以显著增加基础骨骼肌中的GLUT-4转位，并且可能成为治疗糖尿病的潜在方法。GLUT-2 主要存在于肝脏、肠、肾和胰腺 β 细胞中，它在葡萄糖转运和能量代谢中起着重要作用，它促进葡萄糖的吸收或肝脏外排。GLUT-1在血管、血脑屏障等屏障组织的内皮组织中表达量最高，在脂肪组织、肌肉、肝脏等中也有中等程度的表达，对脑等器官的葡萄糖供应起重要作用。中药复方TZQ-F治疗可上调GLUT-1等相关蛋白的表达，从而调节胰岛素作用的强度，有利于降低高胰岛素血症。

2.3 AMP活化蛋白激酶信号转导

AMPK 是一种保守的、广泛表达的异源三聚丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞能量代谢中起关键作用。AMPK 在调节食物摄入、体重、葡萄糖和脂质代谢方面起重要作用。中药通过抑制肝脏脂质和抑制 AMPK 活化来改善 db/db 糖尿病小鼠的胰岛素敏感性，增强骨骼肌的能量代谢^[3]。脂肪细胞中的 AMPK 对于维持线粒体的完整性、对药物和热应激作出反应以及防止营养过载引起的 NAFLD 和 IR 至关重要。改良四妙散正向调节AMPK磷酸化，促进3T3-L1脂肪细胞对基础葡萄糖的吸收，并通过抑制脂肪细胞的炎症有益地改善胰岛素信号传导。脂联素是一种主要的胰岛素敏感的脂肪因子，脂联素及其受体AdipoR1和AdipoR2通过激活外周组织中的AMPK来增强葡萄糖和脂肪酸的代谢。草药组合物GGEx18可通过上调内脏脂肪脂肪酸氧化基因的表达来治疗内脏肥胖和内脏肥胖相关的IR。

2.4糖原合酶激酶 3 信号转导

GSK-3 是一种普遍存在的胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物组织中以两种密切相关的亚型表达：GSK-3α 和 GSK-3β。GSK-3 在静息状态下具有组成活性，并通过糖原合酶和其他底物的磷酸化来调节人体代谢。抑制 GSK-3 是胰岛素刺激的糖原和蛋白质合成所必需的，其抑制对于胰岛素激活信号通路的正常运作至关重要。2型糖尿病患者的骨骼肌 GSK-3 活性及其表达水平显著增加，而异常过高的GSK-3则导致糖原合酶活性进一步受到抑制。大量证据表明，GSK-3抑制剂在神经退行性疾病、癌症和2型糖尿病中具有治疗作用。降糖消渴颗粒是治疗2型糖尿病的有效药物，因为它可以通过调节2型糖尿病小鼠骨骼肌中的PI3K/Akt信号通路来调节糖原合酶激酶3β（GSK3β）的表达。胰岛素诱导的GSK-3抑制是通过其下游靶蛋白激酶B（PKB）介导的，PKB在Ser9/21位点磷酸化并灭活GSK-3。滋补脾阴方治疗可改变 2 型糖尿病大鼠的胰岛素信号转导，并与抑制 GSK3β 过表达有关，这是由于前额叶皮质和海马中 p-GSK3β 水平升高所致。GSK-3 的异常过度活跃也可能通过 IRS-1 磷酸化来限制 IR 介导的信号转导。虎杖苷显著增加糖尿病大鼠肝脏和胰岛素抵抗 HepG2 细胞中磷酸化的 GSK-3β 和磷酸化 IRS 的蛋白水平。因此，GSK-3 抑制剂可能是治疗糖尿病 IR 的一种有前途的新药。

2.5 P38 丝裂原活化蛋白激酶信号转导

MAPK 在哺乳动物细胞中至少有四个亚家族：p38 激酶 (p38α、β、γ 和 δ)、细胞外信号调节激酶 (ERK1/2)、ERK5 和 Jun 氨基末端激酶 (JNK1-3)。胰岛素激活负责葡萄糖摄取的 PI3K/Akt 通路和对 IR 至关重要的 MAPK 通路。MAPK 参与控制肝脏代谢的多种过程胰岛素反应组织中的肥胖和炎症相关应激反应会激活肝脏MAPK，而MAPK被认为会损害胰岛素作用和脂质代谢。MAPK磷酸酶（MKP）可使MAPK去磷酸化，从而催化MAPK失活。黄芩苷在逆转饮食诱导的肥胖小鼠HFD引起的葡萄糖不耐受和IR中起重要作用，其机制与p-p38 MAPK水平下调有关^[4]。活性氧（ROS）介导的p38MAPK应激反应信号激活已被公认为胰岛素信号损伤和肝脏IR的原因之一。

2.6 C-Jun-N-末端激酶信号转导

JNK 属于 MAPK 家族，哺乳动物中有 3 种 JNK 亚型：JNK1、JNK2 和 JNK3。JNK1 和 JNK2 几乎在所有的细胞中都有表达，包括肝实质细胞，而 JNK3 主要在脑、心脏和睾丸中表达。细胞因子、ROS、内质网应激和游离脂肪酸可激活 JNK，并在肥胖、IR、2 型糖尿病等代谢紊乱中发挥关键作用。枸杞多糖治疗可有效抑制HFD喂养小鼠的磷酸化JNK水平，并通过PI3K / AKT / Nrf2轴降低ROS水平，作为一种新型的抗高脂诱导的IR氧化剂。非酯化脂肪酸等应激因素通常被认为通过JNK通路诱导IRS-1的抑制性丝氨酸磷酸化并削弱胰岛素信号传导^[5]。

2.7核因子κB信号转导

NF-κB 是一种序列特异性转录因子，是炎症反应的主要调节因子，包括对炎症和氧化应激的反应。在静止状态下，NF-κB 与细胞质中处于非活性形式的抑制亚基 IκB 结合。在急性炎症期间，IKK-β 是激活所必需的。磷酸化激活的 IKKβ 诱导 IκB 激酶 α 磷酸化，IκBα 磷酸化 IκB 并导致 IκB 蛋白水解，从而暴露 NF-κB 的核识别位点。NF-κB 转位到细胞核中，导致相关靶基因（如炎症细胞因子）的表达。因此，阻断 NF-κB 信号传导可改善 IR 并预防糖尿病的发展。由黄连和肉桂组成的胶泰丸可逆性地增加 Sprague-Dawley 大鼠因睡眠不足引起的全身炎症和 IR 标志物，这些变化与外周血单核细胞中 NF-κB mRNA 表达下调有关。NF-κB 可能是治疗肥胖、IR、糖尿病以及与这些疾病相关的其他并发症的一个有吸引力的治疗靶点。

2.8 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 信号转导

蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 属于蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 家族 ，其催化结构域的特征是包含半胱氨酸 (Cys215) 和精氨酸 (Arg221) 的 11 个氨基酸序列基序。这些残基对酶的催化活性至关重要。作为胰岛素信号级联的负调节剂，PTP1B 过表达可抑制 IR 和 IRS-1 的酪氨酸磷酸化，增强丝氨酸磷酸化，从而终止胰岛素信号传导。从荔枝果实中提取的低分子量多酚混合物可以显著降低PTP1B的表达，降低IRS-1的丝氨酸磷酸化，改善胰岛素抵抗的HepG2细胞的胰岛素敏感性。总的来说，PTP1B抑制剂是一类很有前途的胰岛素增敏剂。

2.9 核因子 E2 相关因子 2 信号转导

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是抗氧化信号的关键调节因子，在维持氧化还原稳态中起着至关重要的作用。在生理条件下，Nrf2通过与内源性抑制剂Keap1结合而停留在细胞质中，从而介导蛋白酶体的快速激活以及随后Nrf2的降解。在外源性和内源性氧化应激下，Nrf2变得稳定并从Keap1/Nrf2复合物中释放出来，Nrf2降解受到抑制，Nrf2在细胞核中聚集，协同增强编码抗氧化酶的各种基因的表达。许多研究表明，增加Nrf2信号可以抑制氧化应激，改善胰岛素和瘦素抵抗。枸杞中的抗氧化剂枸杞多糖通过诱导PI3K/AKT信号增加HFD喂养小鼠肝脏和HepG2细胞中Nrf2磷酸化，并诱导Nrf2/ARE信号以减少氧化应激并维持外周胰岛素敏感性。

2.10 过氧化物酶体增殖激活受体信号转导

过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 是参与编码参与脂肪细胞分化、脂质和碳水化合物代谢以及脂肪因子合成的蛋白质基因转录控制的核受体，包括由不同基因编码的三种同工型。PPARα 在肝脏、肾脏和骨骼肌中高表达。PPARγ 也在各种细胞类型和器官中高表达，包括脂肪细胞、肌肉细胞、肝脏和肾脏，被认为是葡萄糖稳态的主要调节器 。现有的胰岛素增敏药噻唑烷二酮是核PPAR-γ的强效激动剂。TZQ-F在传统抗糖尿病方剂基础上，通过调控脂肪细胞分化和胰岛素作用，可改善KKA(y)小鼠的IR，结果表明其治疗作用与上调肝组织中PPARγ表达有关。唐乃康是五种草本植物提取物的混合物，已被证明可以改善糖尿病前期患者的葡萄糖代谢异常。唐乃康治疗可以去乙酰化 PGC1α 并激活它，并与 PPAR 表达协同作用，增强脂肪酸氧化并改善大鼠的胰岛素水平。

3 小结

IR 是多种代谢性疾病共同的病理状态，其中最为人熟知的为 2 型糖尿病。有调查显示，中国是全球 2 型糖尿病发病率最高的国家之一，2010 年成年人口中糖尿病患者数已超过 1.139 亿。面对如此庞大的潜在患者群体，IR 带来的危害不容忽视。草药在中国已有 2000 多年的使用历史，至今仍被认为是预防和治疗各种疾病的有效药物。从青蒿中提取的化合物青蒿素的发现和应用就是一个很好的例子。近年来，中医药研究逐渐规范化、系统化，我国最新的2型糖尿病防治指南也是首次将中医药治疗纳入其中。草药配方、活性成分和天然产品可有效改善 IR。影响胰岛素信号的草药化合物靶标包括胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇 3-激酶、葡萄糖转运蛋白、AMPK、糖原合酶激酶 3、MAPK、JNK、NF-κB、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B、核因子 E2 相关因子 2 和过氧化物酶体增殖激活受体。中药在IR治疗中的作用不仅对治疗2型糖尿病有益，而且为治疗肥胖症、代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）提供了新的思路。

然而，我们也发现一些不足之处。首先，研究的干预措施大多是草药配方和提取物。草药配方和提取物中成分的多样性导致潜在的治疗机制复杂。这不仅使理解药物的作用变得困难，而且也使深入研究变得不可能。此外，有研究质疑草药在治疗 IR 中的作用。针对这些不足，我们可以在今后的研究中做出一些改进。例如，关于草药的生物利用度，我们可以使用靶向药物递送系统（TDDS）来改善草药活性成分的给药方式。目前，中药给药系统研究尚处于探索阶段，TDDS的设计、合成和质量评价更适合于单味中药成分，因此分离中药的有效成分尤为重要，包括已知或未知的中药有效成分。我们可以从文献和实验研究得到的众多中药配方中，筛选出安全有效的单味中药，用药理学方法分离单体等有效成分。然后，基于中药有效成分，研究药物的有效靶点机制。最后，将有效成分、靶点和TDDS结合起来。这不仅使得中药研究更加有针对性和高效性，也为抗胰岛素药物的开发和应用提供了良好的前景。

参考文献：

[1] Li X , Mo N , Li Z .Ginsenosides: potential therapeutic source for fibrosis-associated human diseases[J].Journal of Ginseng Research, 2020, 44(3).

[2] Matheny R W , Geddis A V , Abdalla M N ,et al.AKT2 is the predominant AKT isoform expressed in human skeletal muscle[J].Physiological Reports, 2018, 6(6).

[3] Lili Z , Xiaoyun Z , Guibo S ,et al.Dai-Zong-Fang, A Traditional Chinese Herbal Formula, Ameliorates Insulin Resistance in db/db Mice[J].Frontiers in Physiology, 2018, 9:224-.

[4] Fang, PenghuaYu, MeiMin, WenHan, ShiyuShi, MingyiZhang, ZhenwenBo, Ping.Beneficial effect of baicalin on insulin sensitivity in adipocytes of diet-induced obese mice[J].Diabetes research and clinical practice, 2018, 139.

[5] Fan S , Zhang H , Wang Y ,et al.LXRα/β Antagonism Protects against Lipid Accumulation in the Liver but Increases Plasma Cholesterol in Rhesus Macaques[J].Chemical Research in Toxicology, 2021, 34(3).