目的：探究比较利培酮和奥氮平治疗难治性精神分裂症的疗效与安全性。方法：随机抽取我院在2018年1月~2020年1月收治的难治性精神分裂症患者作为观察对象，一共60例，将患者随机分为两个小组，一组30例患者接受利培酮治疗，为对照组，另外一组30例患者使用奥氮平治疗，记录观察组。观察对比两组患者的治疗效果、不良反应发生情况。结果：治疗完成后，统计到观察组中1例患者的病情改善情况不明显，其他患者均得到较好治疗，占96.7%，在对照组中有8例患者的治疗情况可评定为无效，总有效率为73.3%，两组间比较的差异显著（X²=6.3849；P＜0.05）；同时，观察组患者的幻觉、思维障碍、焦虑不安等症状在较短时间内得到缓解，与对照组的缓解时间进行比较存在明显差异(P＜0.05）。对患者进行跟踪随访，记录到观察组中3例患者出现心悸、失眠、嗜睡等情况，对照组中出现不适症状的有10例，两组患者的不良反应发生率差异显著（P＜0.05）。结论：对难治性精神分裂症患者使用利培酮和奥氮平治疗的效果均较好，可以及时改善患者的病情，帮助患者减轻身体不适的同时，奥氮平不会导致患者出现明显不良反应，此方案临床应用的安全性和可行性高，值得推广。