静脉药物配置中心是指在符合GMP标准, 依据药物特性设计的操作环境下, 由受过培训的药学专业技术人员严格按照操作程序, 进行包括全静脉营养液、细胞毒药物和抗生素等静脉用药物的配置, 为临床药物治疗与合理用药服务的部门[1]。我院静脉配置中心主要配置全院的化疗输液及肠外营养医嘱。细胞毒性药物是抗肿瘤治疗的主要药物，但这类药物自身普遍存在心脏毒性、生殖毒性、骨髓移植、至畸等严重不良反应，合理使用细胞毒性药物是确保用药效果、减少药物不良反应的关键。为提高肿瘤患者用药的安全性和有效性，本文对静脉配置中心抗肿瘤药物不合理用药情况进行统计与分析。
1 资料与方法
1.1 资料来源 选取我院2020年11月至2021年11月内静脉配置中心接收的全部化疗医嘱共75098份，
1.2 方法 以《新编药物学》(17版)、《注射剂的临床安全与合理应用》、药品说明书以及相关文献报道等为依据，通过Excel表格自制《抗肿瘤药物不合理医嘱统计表》，对选取的处方进行不合理用药分析与统计。
2.结果
2.1 不合理医嘱的总体分布情况 审核出的化疗不合理医嘱共123条，占比0.16%，主要不合理类型为溶媒用量不合理、溶媒种类不合理等，具体见表1。
表1 不合理处方类型及占比
2.2 不合理医嘱中的药物分布情况123份不合理医嘱中，出现频率较高的药物分别为多西他赛24份（19.5%）、奥沙利铂22份(15.8%)，伊立替康16份（13%）、依托泊苷14份（11.4%）、吉西他滨10份（8%)。
3 分析与讨论
3.1 不合理医嘱中的存在问题分析 本研究结果显示，用药不合理医嘱共123份，从表1可知，主要用药错误的原因集中在药物的溶媒类型不适宜、溶媒用量不适宜及用药剂量不适宜三方面，说明医生对药物的理化性质不太熟悉，部分医生对于药物的用法用量不太熟悉。这需要静脉配置中心的药师加强自身对药物的药剂学、药物化学等各方面的知识，提高对药物溶媒及用量的审核。因我院胃肠肛门外科为重点科室，消化道肿瘤病人偏多，主要用于治疗消化道肿瘤的奥沙利铂、伊立替康、多西他赛等药物使用频率偏高，但从结果可知，此类药物的不合理使用频次依然占据不合理医嘱的绝大部分。一方面原因是此类药物使用比例高，另一方面也说明了有些医生并没有掌握这些常用药物的准确用法。
3.2 溶媒用量不合理 在123份不合理医嘱中，溶媒用量不合理占54份，占比最高。
3.2.1 伊立替康 伊立替康不合理医嘱大多为使用了500ml的溶媒。伊立替康在肝脏内被羧酸酯酶裂解转化为7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）而发挥作用，要求伊立替康在30 - 90 min内滴注完毕，这样可使它的活性代谢产物SN38达到最大浓度，抑瘤效果最好[2]。故其溶媒应不超过250ml。
3.2.2 吉西他滨 不合理用药情况集中在使用250ml或500ml的溶媒量 半衰期很短, 体内清除率大, 需要短时输注, 滴注时间以30 min为宜。若输注时间超过30 min, 不良反应会随输注时间的延长而上升。故用100ml溶媒为宜。
3.2.3 多西他赛 溶媒用量不合理在于使用了500ml的溶媒量。多西他赛需在一小时内滴注完成，以减轻其不良反应，最长不超过90分钟。所以应根据药物使用的剂量来选用100ml或250ml的溶媒量。
3.2.4 其他 如奥沙利铂使用100ml的5%葡萄糖注射液。其滴注时间应为2—6小时，缓慢滴注以降低神经毒性。故奥沙利铂应与5%葡萄糖注射液配伍使用，溶媒用量应大于250ml。
3.2 溶媒种类不合理 溶媒本身存在生理药理差异，如氯化钠注射液的钠离子是维持细胞内外渗透压和细胞能量代谢的重要阳离子，而葡萄糖注射液具有维持体液平衡、补充水分及提供给机体能量的作用。其均可在一定程度上影响药物的稳定性、溶解度，若选择不当则会使溶媒与药物发生变化，致使配制液出现沉淀、浑浊等现象，影响药物疗效或患者用药安全性[3]。在溶媒种类不适宜的34份医嘱中，奥沙利铂的溶媒种类不适宜有16份，占比最高，皆为使用了0.9%氯化钠注射液作溶媒。其他频率较高的药物有卡铂注射液、表柔比星注射液等，具体情况见表2。
表2 溶媒种类不适宜具体情况及分析
3.3 用药剂量不合理 化疗药物的浓度及剂量对其临床疗效以及不良反应都有直接的影响。药物浓度过低，达不到最低有效治疗浓度；药物浓度过高，对血管刺激大、药物毒性反应发生率增加，有些药物由于浓度过高还会形成结晶析出。
3.3.1 依托泊苷 主要为药物浓度过高。依托泊苷是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期总持续时间较长的S期，因此血药浓度持续时间长短比峰浓度更重要，高峰浓度与严重的骨髓抑制不良反应有关[7]。且过高浓度的依托泊苷容易形成结晶析出，故要求其浓度小于0.25mg/ml。
3.3.2 多西他赛 多西他赛属于紫杉醇类药物，剂量因素是引起紫杉醇类药物不良反应的最主要因素，绝大多数的不良反应与紫杉醇的血药浓度相关[8]。引起的不良反应累及不同系统和器官，如血液系统、神经系统、心血管系统、消化系统、皮肤及其附件。如由多西他赛引起的神经毒性主要表现为周围神经病变，是一种剂量累积性毒性，骨髓抑制是紫杉醇类药物引起的最为常见的不良反应，主要类型为中性粒细胞减少、血小板减少和红细胞减少，骨髓抑制的发生与紫杉醇类药物的血药浓度均有相关性[9]。所以临床在使用多西他赛时，要严格把握其用量，不同厂家建议的最高药物浓度不同，泰索帝为75mg/m2。，辰焕为90mg/m2。除参考说明书中的最高浓度外，还需根据患者自身情况制定个体化的用药方案。
3.4 其他 除上述是三种主要不合理类型外，尚有其他发生率较低的问题存在。1）药物的溶媒规格不合理：此类处方并无实质性不合理，但不符合临床输液的实际情况。如需要500ml的5%葡萄糖注射液，却开具规格为100ml的5%葡萄糖注射液5瓶；不符合药物配的置及临床单瓶输液情况。2）化疗泵总容量大于300ml：我院静脉配置中心目前使用的化疗输液泵有百特泵及电子泵两种，总的药液容量极限皆为300ml，过大会出现药物无法继续泵入或药液外漏的情况。3）用药途径不合理：发生率低，主要为奥沙利铂标注为静脉注射及长春新碱标注为静脉缓慢滴注两种情况，奥沙利铂只能只能用于静脉滴注，长春新碱需短时间静脉注射。
4 建议
医师在开具医嘱时应再次对医嘱进行审核，减少医嘱开具或录入错误的情况发生，提高医嘱合格率。如化疗泵总容积大于300ml、溶媒规格与用量不适宜这两方面的不合理医嘱，经审方药师与病区沟通后，绝大多数都属于医师开具或录入错误的情况。
可以充分利用信息系统，比如：1）在HIS系统中安装医嘱审核软件，在临床医师开具医嘱错误时予以提醒，从源头拦截；2）完善静脉配置中心的处方审核软件，药师在提取医嘱时进一步筛查，提高医嘱的审核效率，减少医疗差错。3）药师将不合理医嘱收集后分析，每季度通过医院OA传达至各临床科室学习。
针对上述情况，当发现医嘱不合理时，药师应及时与医护人员反馈、沟通，参考彼此的建议，制定最佳治疗方案，保证患者用药的安全性和有效性。
参考文献
[1] 蔡卫民, 袁克俭.静脉药物配置中心实用手册[ M] .北京:中国医药科技出版社,2005:114.
[2] 祁英杰, 刘广宣, 黎苏, 等. 我院静脉药物配置中心抗肿瘤药物常见不合理医嘱分析[J]. 中南药学, 2018, 16(1):135-138.
[3] 周陈西，刘孟娟．化疗药物配制的溶媒选择及其稳定性研究[j].中国药房，2012，23( 14) : 1319－1321．
[4] 高文桂, 杨一昆, 普绍平, 等.铂(Ⅱ)类抗癌药物的溶液化学反应特性[ J] .贵金属, 2001 , 22(4):54-59.
[5] 李志裕 . 药物化学 [M]. 东南大学出版社，2006：242-243.
[6] 张舒，方英立，陈本宏，等.注射用盐酸表柔比星在不同浓度氯化钠溶液中渗透压及溶血率考察[J].中国新药与临床杂志，2012，31（8）：477.
[7] 王丽春.我院静脉药物配置中心抗肿瘤药物不合理用药分析[J].中国药业，2013，22（3）：21-22.
[8] 郭晨煜、孙永旭、祝伟伟、陆丛笑. 多西他赛不良反应处理及研究[J]. 中国药房, 2013, 24(48):4598-4602.
[9] 马力、时俊锋、童宁. 紫杉醇类药物的不良反应研究 [J]. 中国药房, 2018, 29(21):3014-3017.
