一、免疫检查点抑制剂的介绍
截止目前，癌症是世界上非常常见的一种疾病，也是最致命的。它是由体内的宿主细胞不受控制的分裂导致的，并扩散到其它的器官和组织中。化疗是常用的治疗癌症的手段，但是化疗除了杀死癌细胞，对人体内正常细胞也会杀伤，有较大的负面影响。所以，科学家们不断研究免疫疗法治疗癌症，想通过加工改造人体自己的免疫细胞，利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，免疫检查点抑制剂就是其中一种十分有前景的疗法。
免疫检查点属于免疫系统，它用来防止免疫系统攻击自己体内健康的细胞[1]。当 T 细胞（一种免疫细胞）表面的蛋白质识别并与其他细胞(例如肿瘤细胞)的伴侣蛋白质结合时,免疫检查点就会启动。T细胞表面开关免疫反应的蛋白质被称为检查点蛋白[2]。当检查点和伙伴蛋白结合时,T 细胞会被关闭，以至于防止免疫系统对癌症产生破坏。免疫检查点抑制剂是指免疫治疗药物，这类药物会防止检查点蛋白跟伴侣蛋白结发挥作用合导致T细胞关闭，从而T细胞可以识别癌细胞并进行攻击。因此，本篇综述旨在重点关注和研究免疫检查抑制剂的分类，分析其治疗癌症的优势和局限性，以便提出对于下一步免疫检查抑制剂疗法技术提升的建议以及未来展望。
二、 免疫检查点抑制剂的原理与发展现状
人体内的免疫细胞T细胞一般情况下会寻找病原体，观察体内有无区域被感染。在排除细胞时，其它细胞表面的蛋白质会被T细胞识别，一旦此细胞表面蛋白质表明正常的迹象，它便会被T细胞排除；一旦细胞表面蛋白质显示癌变或被感染，T细胞便会攻击此细胞。T细胞对体内癌变细胞发起攻击时，为了避免对体内其它细胞组织造成伤害，免疫系统会增加额外分子，这类分子即为免疫检查点。[3]在癌细胞中，细胞表面的蛋白质会显示癌变，但它们利用免疫检查点蛋白例如PD-L1（程序性死亡配体-1），CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4），LAG-3等去逃避免疫系统的攻击，让T细胞误以为是正常健康细胞，躲过T细胞的攻击。然而免疫检查抑制剂就是阻断肿瘤细胞利用免疫检查点蛋白，阻断肿瘤细胞的蛋白质，让T细胞识别肿瘤细胞病对其进行有效攻击。美国FDA目前已经批准了7种免疫检查点抑制剂对抗癌症，针对的癌症种类繁多，其中主要包括：皮肤癌（包括黑色素肿瘤）、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌等诸多癌症[4]。总体来说，免疫检查点抑制剂能够（通过与免疫系统共同合作）加强自身人体对免疫的反应，从而有效地攻击和对抗肿瘤，它是癌症治疗方向走出的重要一步。[5]现如今，将免疫检查抑制剂与像靶向治疗，化疗，放射治疗，癌症疫苗等其它方法联合使用，还能够增强对抗肿瘤的整体反应。利用免疫系统的强大效应，针对性地改善患者的治疗效果[6]。
三、免疫检查点抑制剂主要的两种类型
（一）PD-L1抑制剂
PD-L1（程序性死亡配体-1）是附着在某些癌细胞和正常细胞表面的蛋白质，而PD-1是T细胞表面的蛋白质，当PD-L1与PD-1结合时，T细胞便收到了“关闭”的信号，因此，在表面拥有大量PD-L1的癌细胞便会躲过T细胞的攻击并且疯狂增殖。PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的作用就是阻止二者的结合让T细胞识别出细胞癌变并且消灭癌细胞，防止癌细胞的逃逸。目前，多种PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂已被美国FDA批准。PD-1抑制剂例如派姆单抗(2014获FDA批准)，纳武单抗可以治疗黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和某些其它类型的癌症；PD-L1抑制剂例如Atezolizumab, Durvalumab可以用于治疗非小细胞肺癌、膀胱癌等癌症。
（二）CTLA-4抑制剂（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4）
T细胞上的CTLA-4蛋白是CTLA-4抑制剂的目标，当CTLA-4抑制剂结合CLTA-4蛋白，T细胞便被激活攻击癌细胞。第一种CTLA-4的免疫检查点抑制剂2011年被美国FDA批准治疗黑色素瘤，名字叫做Lpilimumab。
四、免疫检查点抑制剂对癌症治疗的优势（安全性和有效性）
以PD-1/PD-L1免疫检查点为例，由于利用了人体自身免疫系统对抗和攻击肿瘤，因此进行治疗最大的优势能够给患者带来长期生存的效果和持久应答（作用时间长），还在血液系统疾病或实体瘤中展示出很突出的作用。除了使患者症状得到持久改善，防止复发，治疗时的不良反应相对较小；还可以作为化疗、放疗的重要的对抗癌细胞的辅助治疗手段。
（一）特定癌症的治疗和进展--肺癌（晚期非小细胞肺癌NSCLC）
肺癌是癌症中最常见的恶性肿瘤，相比其它类型的癌症具有较低的生存率，5年的生存率仅有16%，是癌症的主要死亡原因。最新研究表明，癌症发生率占癌症总死亡人数的18.4%，而肺癌就占总死亡人数的11.6%；约为80-85%的肺癌病人属于非小细胞肺癌，较多患者发现病灶时已经来不及做手术治疗（晚期）。PD-L1经常作为蛋白出现在NSCLC中。PD-1/PD-L1的免疫检查点在晚期非小细胞肺癌中表现出非常突出的治疗效果，甚至超过了化疗的治愈能力。部分患者被报道生存率有提高并且反应持续时间延长，派姆单抗pembrolizumab，纳武单抗nivolumab，阿特珠单抗atezolizumab作为免疫检查点都可以作为治疗的选择。未来免疫检查点抑制剂还会与各个治疗方法联合探索更加优化，提高生存率的治疗方法。
（二）特定癌症的治疗和进展--黑色素瘤
黑色素瘤是一类恶性肿瘤，一般来源于皮肤中的黑色素细胞中，是皮肤中最恶性的肿瘤。免疫检查点抑制剂尤其是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂在治疗黑色素瘤中就其它类型癌症相比有好的效果：大约50%的黑色素瘤患者经治疗病情可以较长久的控制并且肿瘤有消退迹象。而CTLA-4和PD-1两种抑制剂联合治疗是所有黑色素瘤疗法中5年总体生存率最高的。尽管较多黑色素瘤患者进行此免疫疗法治疗仍会继续进展（恶化），但免疫检查点抑制剂（ICI）治疗法的发展给了高风险早期或晚期黑色素瘤患者很大的希望，可以治愈比较大比例的患者。
五、免疫检查点抑制剂当前局限性和面临挑战
免疫检查点抑制剂（ICI）虽然在治疗癌症中有显著的效果，但仍然存在非常明显的局限性和很多的挑战：每一种免疫检查抑制剂都有不一样的副作用。例如：患者接受PD-1/PD-L1的治疗后，更常见的副作用致死为肺部相关的炎症；而接受CTLA-4治疗的患者，结肠炎症致死的情况更多。对于相当多的癌症患者（包括实体瘤患者），ICI没有显著的治疗效果，有时治疗的副作用要远远大于治疗恢复的效果；因此，不是所有类型的癌症都可以通过ICI得到治疗。
除此之外，像T细胞的严重耗竭、免疫细胞可以识别的在癌细胞表面的抗原缺少、炎症等免疫检查点的副作用还有很多。总结来说，不同健康状况的患者拥有的副作用类型不一。ICI常见的副作用有腹泻、皮疹、疲劳，较为罕见的副作用就包括一些炎症，炎症进而导致出现皮疹瘙痒、糖尿病、咳嗽胸痛，腹痛腹泻、神经系统等各类症状。另外，其它更少发生的严重副作用如自身免疫反应和输液反应也是当前ICI需要面临的挑战。由于ICI针对检查点蛋白，服用药物后，药物使免疫系统的保障消失，免疫系统可能会攻击身体的其它部位使肝脏，肾脏，肺，结肠等器官出现较严重的问题；服用药物后出现的输液反应会有发烧、发冷、头晕、呼吸困难、皮疹等症状，与过敏反应十分类似。
PD-1/PD-L1检查点抑制剂药物会有疲劳，瘙痒，食欲不振等反应，这些最常见的副作用叫做免疫相关不良事件（IRAE），接受此药物治疗的患者会在治疗前3个月出现IRAE，大部分情况下，及时发现症状并且采取措施，IRAE就是可控的。对于一些有自身免疫抑制或者某些肺部有疾病的患者不会进行PD-1/PD-L1的治疗。
对于接受CTLA-4抑制剂的患者，其中60%会引起IRAE，30%-40%的患者IRAE的程度非常严重，严重情况和症状因人而异。CTLA-4抗体引起的常见症状为皮疹、腹泻、结肠炎症等还有像肝毒性，内分泌病等毒性。总结来说，IRAE的发生的概率不高，但需要引起重视和精准预防，一旦发生IRAE，做到：预防、检查、评估、治疗和检测的基本处理原则，避免产生一些严重的后果。
六、免疫检查点抑制剂疗法的意义及未来展望
自20世纪90年代起，免疫治疗开始问世并且在治疗癌症中有非常突出的效果，第一种免疫检查点抑制剂分别在2015年被美国FDA批准，2018年被中国NMPA批准使用。越来越多的人接受了ICI的治疗使ICI得到了普及。ICI在临床使用中，不断完善使用的疗效，确定适用人群，对抗处理不良反应，制定不同的治疗方案，药物适用禁忌等等。其治疗效果给了无数癌症患者生的希望，免疫检查点抑制剂也被称为最有可能击败癌症的免疫治疗方法。
综上所述，ICI利用人类自身的免疫系统对抗肿瘤，改变了以前一贯的癌症治疗方式，再加上不断的完善治疗方法，ICI未来会对患者的治疗效果产生很大的影响，发展的越来越好。详细解释了PD-1/PD-L1，CTLA-4两个最主要的ICI靶点。尽管ICI在治疗某些癌症方面取得了重大突破，它仍然有局限性和副作用等问题需要解决，比如ICI某些癌症没有很大疗效，癌细胞对ICI有抵抗性，是否能准确预测疗效的生物标志物等问题。因此，免疫检查点抑制剂和其它多种疗法结合治疗将会成为未来癌症免疫治疗领域研究和临床药物开发的一个大趋势（更优于单个药物），新的治疗方案持续地升级更新。ICI免疫疗法的研究将会持续进行中，不断的改善提升，更安全有效的免疫治疗方法会被开发。由于ICI的疗效和副作用因人而异，未来医疗发展将会更针对性的帮助患者进行方案的规划和治疗，更加个性化，为患者带来更有希望的结果。未来的ICI等其它免疫疗法（CAR-T细胞疗法，细胞因子，癌症疫苗等）将会有更好的响应率和更少的副作用，其受益患者人群可以堪比或超越化疗等传统抗癌治疗方法，将免疫治疗优势发挥到极致，为全人类的健康事业迈出重大一步。
参考文献:
1. Alturki，NA 癌症治疗背景下免疫检查点抑制剂的综述。J.克林。医学。 2022 , 12 , 4301. https://doi.org/10.3390/jcm12134301
2. PD1 和免疫疗法：您需要了解的内容 | 达纳法伯。（2016 年 10 月 27 日）。达纳法伯癌症研究所
3. 董银萍, 李德冠. 肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展 [J] . 国际生物医学工程杂志,2018,41 (1): 72-77.
4. 既往治疗过的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的免疫疗法。（nd）。主页 - 胸部疾病杂志。
5. 免疫检查点抑制剂及其副作用。（nd）。有关癌症的信息和资源：乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌 | 美国癌症协会。
6.刘晓璇, 张静, 刘兰霞. 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展 [J] . 国际生物医学工程杂志,2017,40 (4): 275-279.
