肺炎支原体（MP）是引起儿童社区获得性肺炎（CAP）的重要病原体之一，尤其在学龄期儿童和青少年中多见，且其发病年龄有低龄化趋势。较长一段时间内，大环内酯类抗生素（MA）是治疗儿童肺炎支原体肺炎（MPP）的首选治疗药物，但近年来有关耐大环内酯类肺炎支原体（MRMP）的报道在全球范围内日益增多，尤其在我国高达90%以上。国内外研究表明23 S r RNA V区基因点突变是MP对MA产生耐药的重要机制，其中以A2063G突变最为常见。目前随着MP感染率增加，儿童重症肺炎支原体肺炎（S M P P），特别由M R M P感染导致的SMPP发生率也呈逐年上升趋势。多篇文献报道，儿童MPP临床上呈异质性表现，轻者症状轻微甚至为自限性疾病，重者（SMPP）病情进展迅速，临床表现复杂，肺内外并发症多，且容易遗留闭塞性支气管炎/闭塞性细支气管炎等后遗症，从而导致患儿肺功能减退，生活质量下降。临床早期识别SMPP并及时有针对性地采取有效干预措施至关重要。为进一步了解大环内酯类耐药SMPP的临床特征和相关危险因素，为其早期诊断和治疗提供理论依据，本研究对耐药MPP患儿的临床资料进行回顾性分析。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2022年9月至2023年9月在本院儿呼吸内科住院治疗的大环内酯类耐药MPP患儿的临床资料。纳入标准：(1)年龄3月～16岁；(2)符合MPP诊断标准；(3)咽拭子MP聚合酶链反应（PCR）检测阳性，且耐药基因23S r RNA的A2063G基因位点突变阳性；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并基础疾病如先天性支气管肺发育不良、先天性心脏病、原发性免疫缺陷病、支气管哮喘、肝病、肾病等；(2)有血栓病史者；(3)正接受免疫抑制剂治疗；(4)合并其他病原体感染；(5)入院时患儿病情已进入恢复期（体温平稳>1周，胸部影像学检查有好转者）。本研究获得医院医学伦理委员会批准。研究对象根据是否为耐药SMPP分为耐药重症组和耐药非重症组。
1.2 方法
1.2.1 肺炎支原体肺炎诊断标准
MPP诊断参考第八版《诸福棠实用儿科学》和《儿童肺炎支原体诊疗指南（2023年版）》：(1)有急性发热、咳嗽等呼吸道感染症状；(2)肺部听诊可闻及中小湿罗音和/或胸部影像学显示肺部病灶；(3)血清MP-Ig M阳性及MP抗体滴度>1∶160或病程中4倍以上增高。
1.2.2 重症肺炎支原体肺炎诊断标准
根据《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》和《儿童肺炎支原体诊疗指南（2023年版）》，SMPP可表现为一般情况差、拒食或脱水征、意识障碍、明显气促（婴儿>70次/分、年长儿>50次/分）或发绀（脉搏血氧饱和度≤92%）或呼吸困难（呻吟、鼻翼煽动、三凹征）、肺部浸润呈多肺叶或≥2/3的一侧肺受累、出现胸腔积液或气胸或肺不张或肺坏死或肺脓肿等肺内并发症以及肺外并发症。具备上述表现之一者为SMPP。
1.2.3 临床资料收集
记录两组患儿的临床资料包括，(1)一般情况及临床特征：年龄、性别、发热时间、住院天数以及住院费用；(2)实验室检查：入院24 h内采集空腹外周静脉血进行实验室指标检测，包括白细胞计数、血小板计数、C-反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶、铁蛋白、红细胞沉降率、肌钙蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基转移酶、D-二聚体、Ig E；(3)影像学表现：记录胸部CT检查结果，包括有无胸腔积液、肺实变及肺部炎症浸润范围。其中大片状阴影定义为胸部影像学表现为浸润程度超过单个肺叶1/3者。
1.2.4 MP PCR及耐药基因位点检测
入院当日予生理盐水清洁口腔后，取咽拭子行MP PCR检测及耐药基因位点检测。采用PCR法扩增MP阳性标本23 S r RNA基因区域，对扩增产物进行测序分析，通过与MP标准株序列比较分析判断有无基因突变。
1.2.5治疗
根据《儿童肺炎支原体诊疗指南（2023年版）》，耐药非重症组患儿以抗MP感染为主，耐药重症组患儿采取不同侧重的综合治疗（抗感染、糖皮质激素、人免疫球蛋白、支气管镜、抗凝等联合治疗）。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.00统计软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料以中位数（M)(P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用多因素logistic回归分析（向前LR法）耐药SMPP发生的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线预测影响耐药SMPP发生各因素的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
纳入224例大环内酯类耐药MPP患儿，耐药重症组132例，男65例、女67例，中位年龄7.0(5.0～9.0）岁；耐药非重症组92例，男46例、女46例，中位年龄7.0(5.0～9.0）岁。两组间性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）。与耐药非重症组相比，耐药重症组患儿发热时间更长，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 实验室检查
耐药重症组患儿C-反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶、铁蛋白、红细胞沉降率、肌钙蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基转移酶、D-二聚体及Ig E水平均高于耐药非重症组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 耐药重症组与非重症组临床特征与实验室指标比较
2.3 影像学表现
耐药重症组患儿肺实变、胸腔积液、肺部大片状阴影的比例明显高于耐药非重症组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 耐药重症组与非重症组患儿影像学表现比较
2.4 多因素logistic回归分析耐药重症肺炎支原体肺炎发生的影响因素
将单因素分析中有统计学意义的因素纳入二分类logistic回归分析发现，发热时间延长，D-二聚体水平升高及肺实变是预测耐药SMPP发生的独立危险因素（P<0.05），而乳酸脱氢酶及Ig E水平升高，可能与耐药SMPP发生相关（P<0.05）。见表3。
表3 多因素Logistic回归分析耐药SMPP发生的危险因素
2.5 影响耐药重症肺炎支原体肺炎发生各因素的预测价值
ROC曲线分析显示，发热时间、乳酸脱氢酶、D-二聚体对于预测耐药SMPP的发生均有中等诊断价值（AUC>0.8，P<0.05）。见表4。
表4 影响耐药SMPP发生各独立危险因素的预测价值
2.6 治疗转归
所有耐药MPP患儿经治疗后痊愈出院。耐药重症组住院天数为7.0(6.0～9.0）天，显著长于耐药非重症组[6.0(5.0～7.0）天]，差异有统计学意义（Z=7.46，P<0.001）；耐药重症组住院费用12 283(10 836～15 012）元，明显高于耐药非重症组[9 769(8 756～11 642）元]，差异有统计学意义（Z=6.36，P<0.001）。
3 讨论
近年来，由MRMP引起的呼吸道感染逐年增多，主要在亚洲国家，尤其是中国和日本。MP缺乏细胞壁使其天然对β内酰胺类抗生素耐药，而MA不良反应相对较小成为儿童MPP的首选治疗药物，因此在长期抗生素选择过程中产生耐药。由MRMP感染引起的MPP包括轻症及SMPP，前者临床症状、炎症指标及影像学表现较后者轻，临床常规应用MA治疗即可，无需更换抗MP药物。对于后者须警惕大环内酯类无反应性MPP(MUMPP）可能，根据病情及时早期选用米诺环素、糖皮质激素等手段进行有效抗感染、抗炎症反应治疗，可能对预防病情加重及后遗症的发生发展有一定帮助。因此，如何早期识别SMPP并进行合理治疗成为儿科医师广泛关注的问题。
本研究共纳入224例大环内酯类耐药MPP患儿作为研究对象，与耐药非重症组相比，耐药重症组患儿的发热时间及住院天数长，住院费用贵，C-反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶、铁蛋白、红细胞沉降率、肌钙蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基转移酶、D-二聚体及Ig E水平较高。胸部影像学方面，耐药重症组患儿肺部大片状阴影、肺实变和胸腔积液的比例均明显高于耐药非重症组。提示耐药SMPP患儿机体炎症反应更强烈，更易引起心、肝、凝血功能的异常，胸部影像学表现更严重，给患儿家庭带来的经济负担更沉重，与相关研究一致。
本研究显示发热时间、D-二聚体、肺实变是影响SMPP发生的独立危险因素，而乳酸脱氢酶及Ig E水平可能与SMPP发生相关。MP感染后，机体通常难以迅速清除病原体，炎症性致热原持续存在，机体产生过度的免疫应答，因此与耐药非重症组相比，耐药重症组患儿发热时间更长。D-二聚体为纤维蛋白降解产物，水平升高提示机体存在高凝状态。本研究中耐药重症组D-二聚体水平明显高于耐药非重症组，与相关研究报道一致，可能与MP感染后炎症介质和细胞因子大量释放损害血管内皮，导致微循环血流减慢激活内源和外源凝血系统，以及病原体及其毒素直接入侵激活凝血系统有关，可酌情予低分子肝素抗凝治疗。本研究提示与耐药非重症组相比，耐药重症组肺实变概率更高，提示肺内损伤严重，与相关研究报道一致。在重症肺炎中，细胞介导的免疫炎症反应更强，白细胞介素水平更高，导致弥漫性肺泡损伤，肺泡腔内可见大量纤维性渗出物，形成肺部实变。乳酸脱氢酶是心肌酶谱中的一项重要指标。SMPP由于炎症因子与氧自由基侵袭，心肌细胞受损，心肌酶大量分泌并释放入血，心肌酶谱水平随疾病严重程度升高，因此血浆乳酸脱氢酶水平可提示炎症反应严重程度，预测SMPP，并可作为糖皮质激素治疗的参考指标，与相关研究报道一致。本研究中耐药重症组Ig E水平明显高于耐药非重症组，与相关研究报道一致。Ig E介导的免疫反应对气道和肺功能有明显影响，可导致气道阻力增加，顺应性降低。MP表面蛋白及产生的呼吸窘迫综合征毒素亦可引起机体Ig E水平升高，高水平Ig E的MPP患儿全身炎症反应和组织损伤更严重，发热时间更长，肺内和肺外并发症更常见，更易发展为SMPP。
综上所述，耐药SMPP患儿炎症反应更强烈，胸部影像学表现更重，给患儿家庭带来的经济负担更加沉重。发热时间长，乳酸脱氢酶、D-二聚体及Ig E水平高，有肺实变的患儿，较易发展为SMPP，应引起临床医师的足够重视。
参考文献
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