卵巢癌是一种具有侵袭性，涉及卵巢、输卵管及腹腔的妇科恶性肿瘤[1]，死亡率位居中国妇科癌症死亡率首[2]。因其易复发、易产生耐药性、预后较差、并发症多等多种因素,未能达到较理想的预后效果。炎性细胞因子是一种具有刺激细胞生长活性功能，对细胞之间的相互作用和信号转导具有特定影响，由细胞释放的多肽类蛋白质的总称，其在炎症状态下表达水平显著升高，进而导致组织细胞的增殖和分化，从而增加罹患肿瘤的风险[3]。炎症细胞因子在癌症患者行为症状的生理病理机制上起重要作用。炎症细胞因子通过神经、体液、细胞三种途径进入大脑，影响各类神经递质的释放进而影响着炎症和肿瘤。同时，细胞因子还可以影响免疫系统的调节，使机体对肿瘤的免疫力下降，从而促进肿瘤的生长和扩散[4]。
在众多肿瘤相关炎性细胞因子中，IL-6通过多种机制与信号转导通路对卵巢癌的增殖、侵袭与化疗耐药等多方面进行调控；IL-17则通过激活辅助性T淋巴细胞参与机体的抗感染和自身免疫过程；IL-33在肿瘤免疫治疗过程中间接抑制卵巢肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，以达到延缓卵巢癌进展的目的。TNF-α对卵巢恶性肿瘤免疫功能的调节作用，可通过影响肿瘤血管系统形成，诱导细胞坏死及凋亡或提高机体免疫力等方面来发挥抗肿瘤作用。TGF-β可以增强肿瘤细胞免疫抑制，以促进肿瘤细胞增殖、转移、侵袭。本文通过探讨IL-6、IL-17、IL-33、TNF-α和TGF-β五种炎症细胞因子在卵巢癌进展中的机制及作用，希望能够对卵巢癌预后监测提供参考。
1.白细胞介素-6（interleukin⁃6，IL⁃6）
1.1 白细胞介素-6在卵巢癌中的作用机制 IL-6是一种多效性细胞因子，可由多种类型的细胞合成，它能通过如抑制肿瘤细胞凋亡、诱导增殖，促进代谢及提高转移侵袭能力等多种途径参与肿瘤发生发展的多个过程。它通过激活多种信号通路直接影响癌细胞的增殖。IL-6能够由跨膜IL⁃6R（mIL⁃6R）、糖蛋白130（gp130）和由细胞外分泌可溶性形式IL⁃6R（sIL⁃6R）、gp130两种形式介导的IL-6R触发信号转导[5]。有研究表明，IL-6的异常表达发生在多种癌症类型中，循环血液中白介素⁃6高水平的患者生存率较低水平者短且更易发生预后不良，且水平越高，对激素及化疗治疗的反应越小[6]。此外，IL⁃6在复发的肿瘤中也有较原发肿瘤高的表达水平。研究发现IL⁃6⁃STAT3轴[7]通过信号传导参与炎症、自身免疫和癌症，认为其可能是治疗疾病的关键靶点[8]。而STAT3通路是卵巢肿瘤细胞迁徙的必经之路，IL⁃6能够通过激活的STAT3信号转导[9]通路促进癌细胞运动，有助于卵巢癌的侵袭和转移。另外，内皮细胞上的白介素⁃6反信号通路能使内皮细胞通透性增高，提高癌细胞的跨内皮迁徙能力，还能够抑制化疗诱导发生的细胞凋亡。同时，IL⁃6还可以通过增加肿瘤细胞中基质金属蛋白酶⁃9（matrix metalloprotein⁃9，MMP⁃9）的分泌达到促进细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）降解的作用、从而促进卵巢癌的侵袭和转移[10]。
1.2白细胞介素-6在卵巢癌预后的相关研究 ZHANG[11]等的研究提示JMJD2A可以直接结合IL-6启动子触发其转录，正向调节OC细胞中IL-6的转录,研究提示JMJD2A可能是卵巢癌治疗的潜在靶点。WOUTERS M的研究[12]指出上皮性卵巢癌中IL-6水平升高与更差的预后相关。徐娟等指出[13]术前 IL-6 水平与卵巢癌肿瘤分期和淋巴结转移相关，对预后具有一定预测价值。术前 IL-6 水平升高患者总生存率降低。IL⁃6能够通过多种机制与信号转导通路对卵巢癌的增殖、侵袭与化疗耐药等多方面进行调控，因此对白介素⁃6进行更为深入的研究可能为卵巢癌的早诊早治、靶向治疗、监测或抑制远处转移提供新的参考及思路。
2.白细胞介素-17（interleukin⁃17，IL⁃17）
2.1白细胞介素-17在卵巢癌中的作用机制IL-17是一种促炎症细胞因子[14]，主要由激活的辅助性T淋巴细胞17（Th17）分泌，参与机体的抗感染和自身免疫过程，白介素-17作为白细胞介素家族中的一员在肿瘤的发生和进展过程中都发挥了重要作用[15]。它在多个途径中促进癌症的发展，如：促进肿瘤周围血管生成、增加细胞代谢、抑制机体抗肿瘤作用或协助肿瘤细胞转移等。Tang等[16]研究指出卵巢癌的分期与患者外周血中白介素-17A和白介素-17D的表达水平有关。它能够稳定细胞内mRNA表达，与其他促炎症因子共同作用，增大目标受体对IL-17的反应，亦能够通过激活核因子κB等转录因子增强促炎症因子的表达水平，增强体内的炎症效应[17]。Th17又能分泌IL-17使癌细胞中PD-L1表达增强，提高癌细胞免疫逃逸能力，促进癌细胞增殖[18]，IL17可通过促进细胞基质、内皮细胞及成纤维细胞分泌血管内皮生长因子促进癌症的进展，有实验研究将患有人卵巢癌移植瘤的裸鼠体内IL-17基因去除后发现体内癌症的生长速度较前变缓，且裸鼠体内VEGF-A及磷酸化STAT3p-STAT3的表达较前下降[19]，提示白介素-17可能通过刺激STAT3信号传导通路来增强血管内皮生长因子-A的表达来促进肿瘤的进展[20]。
2.2白细胞介素-17在卵巢癌预后的相关研究 Chen[21]和 Kang 等[22]研究指出癌组织浸润γδT细胞产生白介素-17A，提示其具有免疫监视及与疾病的预后不良相关的作用。汪莹[23]等经研究发现血清IL-17参与了卵巢癌发生发展。血清中 IL-17 高表达是独立的影响 EOC 预后危险因素[24]，另有报道][25]提示IL-17可能通过调控抗肿瘤免疫系统从而影响EOC预后。IL-17 还会削弱机体免疫功能，促使肿瘤细胞免疫逃逸，降低对化疗药物反应性，从而导致预后不良。白细胞介素-17通过协助、营养等多种作用促进卵巢癌细胞的发展，临床上监测IL-17对卵巢癌患者术后预后的预测或有重要意义。
3. 白细胞介素-33（interleukin⁃33，IL⁃33）
3.1白细胞介素-33在卵巢癌中的作用机制IL-33也是白介素家族成员之一,由坏死的上皮细胞或激活的免疫细胞释放[26]。IL-33能够被当做转录因子或细胞因子两种不同方式发挥作用。当其为转录因子时，全长IL-33(pro-IL-33)与组蛋白H2结合，激活去乙酰化酶-3(HDAC)的活性重组染色质结构及改变表观遗传机制来影响及调节基因的表达。而作为细胞因子时，在细胞损伤或机体存在病毒感染时，它能快速释放并分泌到细胞外，与受体结合触发形成炎症级联反应，对人体免疫系统提出警报[27]。有研究通过实验指出，与正常卵巢相比，上皮性卵巢癌中IL-33的表达上调，与原发肿瘤组织部位相比，转移部位的IL-33表达水平有所增高，IL-33表达水平越高则患者生存时间越短。亦有研究指出siRNA去除IL-33基因的细胞迁徙和侵袭的能力较未去除IL-33基因的细胞有所下降，受体sST2能够抑制全长人IL-33(fl-hIL-33)促进卵巢癌细胞增殖，迁徙等能力，提示IL-33/ST2通路可能与晚期上皮性卵巢癌的进展有关[29]。
3.2白细胞介素-33在卵巢癌预后的相关研究IL-33通过ST-2途径影响卵巢癌细胞增值、凋亡、迁移和侵袭][30]。肿瘤抑制因子p53的直接转录靶点是双特异性磷酸酶5，研究者提出通过抑制IL-33的分泌，DUSP5能够间接抑制卵巢肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，以达到延缓卵巢癌进展的目的，提示IL-33促进机体局部免疫反应，可能与晚期卵巢癌的预后有关，并可能为晚期卵巢癌的监测提供参考[28]。
4.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
4.1肿瘤坏死因子-α在卵巢癌中的作用机制 TNF-α是一种具有两种生物活性形式的主要通过可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)介导其生物学活性的多功能细胞因子，分为膜结合型TNF-α和分泌型TNF-α，它可以直接杀伤对其敏感的肿瘤细胞，同时也可以间接地增强免疫活性细胞的功能，并能与其他细胞因子共同抵抗肿瘤，是人体最重要防御机制之一[31]。同样TNF-α的受体分Ｉ型（TNFR1）和II型（TNFR2）两种。TNFR1招募TNFR1相关死亡结构域蛋白来诱导NF-KB的活化；TNFR2则招募TNFR2相关因子激活NF-KB通路诱导细胞的凋亡[32]。TNF-α可以通过影响肿瘤血管系统形成，诱导细胞坏死及凋亡或提高机体免疫力等方面来发挥抗肿瘤作用。TNF-α通过损伤内皮细胞和（或）影响血管导致功能紊乱，而造成血管损伤以及血栓形成，甚至可导致肿瘤组织局部血流阻断而出现出血、缺氧坏死等情况。TNF-α还能够通过促进肿瘤间质生长和肿瘤血管形成为细胞的增殖提供良好的生长环境。TNF-α的免疫调节作用能够促进Ｔ细胞或其它杀伤细胞清除或杀伤肿瘤细胞[33]，[34]。TNF-α也能够通过增大组织间隙提高血管间通透性提迁徙能力，帮助化疗药物更容易且快速的到达靶组织，进而更好更快的发挥药物作用。
4.2肿瘤坏死因子-α在卵巢癌预后的相关研究有研究[35]指出在卵巢上皮性肿瘤中，TNF-α的表达与恶性卵巢上皮性肿瘤的转移有关，并可能成为恶性卵巢上皮性肿瘤治疗的参考指标。卵巢癌患者血TNF-α水平较正常人高，而化疗后明显下降[36]。黄荣[37]经Spearman相关性分析得知，血清TNF-α、TGF-β水平与卵巢癌临床分期呈正相关，患者术后TNF-α水平明显下降，考虑与TNF-α的主要来源癌细胞的减灭有关，提示TNF-α对于卵巢癌的评估具有重要意义。
5.TGF-β(transforming growth factor beta，转化生长因子β)
5.1转化生长因子-β在卵巢癌中的作用机制TGF-β是一种多功能的多肽类细胞因子，可以增强肿瘤细胞免疫抑制，以促进肿瘤细胞增殖、转移、侵袭，在恶性肿瘤发展过程中，TGF-β起着双向调节作用。肿瘤发生早期，TNF-β能够通过诱导正常或癌前细胞停滞和凋亡发挥负向调节因子作用抑制肿瘤形成；而肿瘤发生晚期，细胞则对TGF-β诱导的生长停滞产生抗性，TGF-β通过刺激肿瘤细胞经过上皮-间质转化募集磷酸酶到活化的TGF-β受体减弱信号传导，通过特定的氨基酸残基去磷酸化导致受体失活来发挥肿瘤启动子的作用[38]，诱导肿瘤周围基质环境改变，促进新生血管生成，促进肿瘤细胞浸润与转移。SMAD作为TGF-β家族受体信号传导的细胞内转录效应物，通过协助磷酸酶至已活化的TGF-β受体而减弱信号传导，再通过氨基酸残基去磷酸化导致受体失活。TGF-β也可以通过非-SMAD信号传导通路激活MAPK通路、rho样GTPase信号通路和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/AKT通路下的多个分支，直接参与TGF-β受体下游控制细胞多种生物学行为。目前TGF-β被认为是诱导上皮间质转化的最重要的细胞生长因子。激活 TGF-信号通路诱导EMT促进卵巢癌的转移[39]。研究发现 ，TGF- β 对细胞转移中上皮细胞间充质化（EMT）过程具有关键调控作用[40]。
5.2转化生长因子-β在卵巢癌预后的相关研究 有研究表明TGF-β的显著增加发生在卵巢癌晚期，提示上皮性卵巢癌组织中TGF-β的表达与临床分期密切相关[41]，可能对提示晚期卵巢癌有重要意义， TGF-β1可诱导肿瘤血管生成，从而促进卵巢癌的发展[42]。TGF-β超家族信号通路与促性腺激素在生殖调节过程中具体的调节作用和调节机制，可能为我们监测卵巢癌的进展及治疗提供思路。
6.小结和展望
目前国内外对各指标与卵巢癌的相关研究主要针对 T 淋巴细胞亚群，其与如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-β等多种炎症细胞因子的相关性及其预测价值仍存在争议。本文就IL-6、IL-17、IL-33、TNF-α、TGF-β以上五种炎症细胞因子进行总结，提示以上五种炎症细胞因子与卵巢癌的发生发展具有一定的相关性，血清中炎症细胞因子与卵巢癌的发展及预后预测还需要大样本量的实验做进一步探索，同时还有其他多种免疫炎症因子有待研究，未来或许可以通过明确免疫炎症细胞因子在卵巢癌患者预测预后独立或组合作用及其临床意义,为患者提供更为有效的预测价值,改善患者预后及生活质量。
