随着二胎政策的开放，有生育要求的高龄女性越来越多，随着女性年龄增高，卵巢储备功能下降（DOR）患者的比例也随之升高[1][2]。DOR患者的生育力下降，不孕概率增加，对促性腺激素（Gn）的反应降低，胚胎异常率及流产率增加，临床妊娠率下降，因此，越来越多的高龄及DOR患者不得不选择体外受精-胚胎移植（IVF-ET）辅助生殖技术获得生育，但是，此部分患者在助孕时常表现为卵巢低反应（POR），控制性促排卵（COS）过程中常出现Gn用量大、发育的卵泡数少、获卵少，最终导致临床妊娠率低、周期取消率增高的现象[3][4]。因此，即使是采取IVF-ET助孕，DOR患者成功率低，常需要更多的周期方能获得妊娠，这给患者带来较高的经济及心理压力。目前，针对DOR患者，常用的促排卵方案包括：高孕激素下促排卵方案、微刺激方案、拮抗剂方案等，不同方案各有利弊[5][6][7]。本研究将对高孕激素下促排卵方案与微刺激改良方案在治疗DOR患者的效果差异中进行探讨，以期为DOR患者找到最理想的促排方案。
1资料与方法
1.1 临床资料 选择2018年01月01日至2021年03月01日于我院生殖中心接受IVF-ET助孕的DOR患者，采用微刺激改良方案或PPOS方案助孕共182个周期。根据助孕方案分为微刺激改良方案组40个周期，PPOS组142个周期。DOR患者纳入标准：符合2011年欧洲人类胚胎与生殖学会（ESHER）和美国生殖医学协会（ASRM）在意大利博洛尼亚讨论并制定的POR诊断共识[8]：（1）年龄≥40岁或存在卵巢反应 不良的其它危险因素；（2）前次IVF周期出现POR， 常规促排卵方案获卵数≤3个；（3）卵巢储备功能下降：基础窦卵泡数（AFC）＜5-7个或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5-1.1mg/L；如果年龄＜40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断；至少满足 以上3条中的2条即可诊断为POR。所有患者均符合《人类辅助生殖技术规范》的适应证并排除禁忌证。排除标准：（1）夫妻任何一方患有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病；（2）患有《母婴保健法》规定的不宜生育、目前无法进行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的遗传性疾病；（3）夫妻任何一方有吸毒等严重不良嗜好；（4）夫妻任何一方接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；（5）女方子宫不具备妊娠功能或患有严重躯体疾病不能承受妊娠者。
1.2 PPOS治疗方案
患者月经第2-4天开始口服安宫黄体酮（MPA，2mg/片，浙江仙琚制药）10-12mg/d直至扳机日，同时根据患者年龄、卵巢储备、体质指数（BMI）及既往促排卵卵巢反应等情况开始使用卵泡刺激素（FSH）（丽申宝，75U/支，珠海丽珠制药）和/或尿促性素（HMG）（乐宝得，75U/支，珠海丽珠制药）150IU-300IU，促排治疗4天后行阴道B超监测卵泡发育情况，同时监测LH、E2、P的水平，根据卵泡发育情况及血清性激素水平调整促排卵药物的剂量。
1.3 微刺激改良方案
从月经第2-4天开始口服LE（来曲唑，江苏恒瑞医药）5mg/d，连用5天，同时根据患者年龄、卵巢储备、BMI等情况予卵泡刺激素（FSH）（丽申宝，75U/支，珠海丽珠制药）和/或尿促性素（HMG）（乐宝得，75U/支，珠海丽珠制药）150IU-300IU促排卵治疗，第6天开始行阴道B超监测卵泡发育情况，同时监测LH、E2、P的水平，根据卵泡监测情况及血清激素情况调整促排卵药物的剂量，并且从第6天开始口服安宫黄体酮（MPA，2mg/片，浙江仙琚制药）10-12mg/d直至扳机日。
两组患者中当有1个卵泡直径≥18mm的卵泡时予以注射用绒促性素( HCG，2 000 IU /支，丽珠集团丽珠制药厂) 10 000 IU，34-36h后阴道超声引导下取卵，取卵后根据男方精液情况进行IVF/ICSI，在取卵后第3天对胚胎质量进行评估，根据胚胎质量选择直接冻存或行囊胚培养后冻存。
1.4 胚胎评分
按照本中心常规操作进行胚胎培养，并根据胚胎发育过程中卵裂球大小、形态及碎片比例等指标将卵裂期胚胎分为Ⅰ～Ⅳ级：Ⅰ级胚胎：卵裂球大小均匀，形状规则，透明带完整；胞质均质、清晰；胚胎内碎片≤5%。Ⅱ级胚胎：卵裂球大小略不均匀，形状略不规则；胞质均匀或存在少量空泡；碎片6-20%。Ⅲ级胚胎：卵裂球大小明显不均匀，可有明显的形状不规则；胞质可有明显颗粒或大量空泡；碎片20-50%。Ⅳ级胚胎：细胞大小严重不均匀；胞质可有严重颗粒现象，变黑，或有大量空泡；碎片超过50%。将来源于正常受精卵，且受精后第3天胚胎细胞数7-9个，评分为Ⅰ～Ⅱ级的胚胎定义为 D3优质胚胎；将来源于0PN、1PN、2PN的受精卵，受精后D3胚胎细胞数4-11个，评分为Ⅰ～Ⅲ级的胚胎定义为D3可利用胚胎。
1.5 观察指标
患者一般情况、两组促排天数、Gn用量、获卵数、成熟卵母细胞数、正常受精率、卵裂率、可利用胚胎数、优质胚胎数、周期取消率、早发LH峰。
1.6 统计学处理
本研究采用SPASS 23.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（ ±s）表示，采用t检验，计数资料以（%）表示，采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 两组患者一般资料比较
经t检验显示，微刺激改良方案组和PPOS方案组的患者年龄、不孕年限、BMI、AMH、bFSH、bLH、bE2等比较均无显著性差异（P>0.05），提示两组患者具有可比性（表1）
表1.两组患者的一般资料
2.2 两组患者促排卵情况比较
经t检验显示，Gn总量（PPOS组明显多于优化组，P<0.05）、Gn天数、HCG日E2、≥16mm卵泡个数有无差异？（表2）
表2.两组用药促排卵情况比较
2.3 两组患者胚胎实验室指标比较
平均获卵数（PPOS组获卵数大于优化方案组）、MII卵率、正常受精率、卵裂率、优质胚胎率（优化方案组大于PPOS组）、取消周期率有无差异？（表3）
表3.两组用药胚胎情况比较
3.讨论
PPOS方案是在雌激素上升前给予孕激素，使下丘脑孕激素化，从而抑制雌激素诱导的正反馈作用，抑制早发LH峰的发生[9]，且不干扰下丘脑GnRh受体功能，并不抑制Gn的脉冲式分泌。卵巢功能减退促排卵优化方案首先采用来曲唑作为芳香化酶抑制剂，抑制雄激素向雌激素转化，使雌激素水平下降，再通过正反馈的机制，作用于下丘脑垂体从而使其分泌卵泡刺激素，并增加释放，从而促进卵泡发育成熟排出[10][11]，同时应用PPOS方案中甲羟孕酮机制，抑制早发LH峰的发生，从而避免单纯来曲唑促排卵方案可能出现早发性LH峰的风险。改良方案因为来曲唑的应用，可以减少Gn的用量，改善胚胎质量。
本中心数据显示，PPOS组HCG日大卵泡数大于改良方案组，且平均获卵数PPOS组同样大于改良方案组，但是，Gn总量及HCG日E2水平PPOS组明显高于改良方案组（P<0.05），所以相较于改良方案，PPOS方案花费更多，同时发生OHSS的风险也大于改良方案组。另外，本中心数据表明，两组方案卵子成熟率、正常受精率、卵裂率比较，差异无统计学意义，但是改良方案中优质胚胎率高于PPOS组（P<0.05）。本研究数据表明，改良方案周期取消率低于PPOS组，但差异无统计学意义，这可能与样本量较少有关。
综上所述，虽然PPOS方案可获得更多卵子，但是改良方案可获得较好的优质胚胎，且Gn用量更少，花费更少，可以更好减轻患者经济压力；再者改良方案HCG日E2低，从而减少OHSS的发生，让患者获卵同时更安全。但是因为研究样本量较少，存在一定的局限性，还需进行大规模的数据研究，从而验证该方案的可行性。
