乳腺癌是威胁全世界妇女生存最常见的癌症之一，在女性恶性肿瘤的发病率中高居首位，根据国际癌症研究机构癌症发病率和死亡率报道，乳腺癌已超过肺癌成为世界第一大恶性肿瘤，同时也是全世界癌症第五死亡原因。乳腺癌目前的治疗方式主要是手术、化疗、放射治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等综合治疗。放疗是减少复发风险的保护性因素，改善了乳腺癌患者的中位总生存期。鉴于放射治疗的长期优势，放射治疗被认是为乳腺癌的主要治疗方式之一。与此同时，放疗带来的不良反应也成为不可忽视的问题。尽管乳腺癌的放射治疗有了重大改进，但放射治疗的副作用仍是不可避免的。放疗后甲状腺功能减退(简称甲减，HT)是目前受到关注的远期并发症之一。本文就乳腺癌患者放疗对甲状腺功能影响的研究进展进行综述。
甲状腺是人体最大的内分泌腺，位于下颈部，紧贴于气管的第3、4 软骨环前面。其合成和分泌的甲状腺激素对于人的生长、发育、代谢等各方面起到至关重要的作用。甲减是多种原因导致的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病，可分为临床甲减和亚临床甲减，临床甲减主要表现为血清促甲状腺激素(TSH)增高，同时合并有血清甲状腺激素(FT4, FT3)水平降低，并常同时伴有以下的临床症状：粘液性水肿、记忆力减退、皮肤干燥、心动过缓等。亚临床甲减则仅表现为TSH水平轻度升高，而FT4、FT3水平正常。目前关于放疗引起的甲状腺功能减退的机制尚未完全明确。有文献报道放化疗引起甲状腺损伤的主要机制有：①放射治疗产生的电离辐射对甲状腺细胞的直接损伤：放射线使细胞的 DNA 链发生损伤，可以直接导致甲状腺功能细胞的死亡。DNA损伤被认为是辐射杀死遗传因子细胞的主要原因，甲状腺在受照射剂量大于25Gy对甲状腺激素功能的影响是非常巨大的。②毛细血管内皮细胞的放射损伤：放疗后的重要表现是毛细血管损伤，尤其是毛细血管和静脉窦损伤，使毛细血管内皮细胞和毛细血管平滑肌细胞凋亡增加，毛细血管内皮细胞增殖减少。多种细胞因子和炎症因子被释放出来，在身体立即暴露的区域引起炎症。③放射治疗引起的自身免疫反应：射线可刺激甲状腺囊肿系统和抗甲状腺囊肿抗原的间质破坏，进而引起一些自身免疫反应。
1乳腺癌放射治疗后对甲状腺功能的影响
锁骨上区通常作为术后放疗靶区之一。勾画锁骨上靶区时其内侧紧靠同侧甲状腺，因此行锁骨上区放疗的患者甲状腺组织也会受到一定剂量的射线照射，从而对甲状腺功能造成一定的损伤 。Daoud等对84例接受锁骨上区域放疗的乳腺癌患者进行了为期的5年跟踪随访，发现甲状腺功能减退者24例，血清甲状腺素水平降低的13例，平均随访时间为21个月。亚组分析显示放疗引起甲状腺功能改变的可能预测因素为：直接照射时的年龄、性别、直接照射甲状腺的体积、总剂量、恶性肿瘤类型、是否合并化疗。其中接受放疗时的年龄与甲减之间的关系，差异显著（P=0.002）。艾秀清等人研究中纳入了160例受试者，分别对受试者放疗前和放疗后6个月、1、3、5年的血清总甲状腺激素(T4)、血清总三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)的水平进行了对比研究，研究结果显示，乳腺癌根治术后组放疗前及放疗后6个月、1年中T3、T4、Fr3、FT4、TSH值均未出现异常，患者未出现明显甲状腺功能减退症状，差异无统计学意义；放疗后3年有10例出现TSH水平升高，其中5例伴有精神不振、乏力、食欲减退、头昏失眠，但甲状腺功能差异无统计学意义；放疗后5年26例出现TSH水平升高，FT3、FT4水平下降，差异有统计学意义(P<0.05)，诊断为甲状腺功能减退，给予优甲乐替代治疗。
2甲状腺体积、放疗剂量与甲状腺功能减退相关性
有研究显示甲状腺本身体积越小，出现放疗后甲减的几率越大。研究也发现：发生甲减的概率与接受的放疗剂量尤其是大于或等于30Gy的甲状腺体积相关。但甲状腺体积的存在个体差异，目前关于甲状腺体积与放疗剂量影响甲减之间的关联的研究较为少见。Chyan A等研究者对286 例接受颈部调强放射治疗的口咽鳞状细胞癌患者进行回顾性分析，大部分患者肿瘤靶区处方剂量：66.96Gy/33f，2.15Gy/f，颈部淋巴引流区受照射剂量为54.1-59.4Gy，由于未进行甲状腺剂量限值，甲状腺受到了较大剂量照射，其中大部分腺体接受了50Gy或更多，结果显示：放疗前甲状腺体积为≥8cc或更大的患者，放疗后发生甲状腺功能减退的风险在统计学上显著降低。也有报道称，对于头颈部肿瘤接受颈部放射治疗的患者来说，患者甲状腺体积每增加1cm 3,患者出现甲减的几率降低为原来的0.93倍。Kikawa等回顾性研究日本神户医疗中心的2007年4月至2016年5月接受了锁骨上放疗浸润性乳腺癌患者发生甲减或亚临床甲减的发生率的相关因素分析，结果显示甲状腺体积<8cm3与HT或亚临床HT相关。Johansen等研究发现未发生甲减的乳腺癌患者的甲状腺中位总体积是发生甲减的2.3倍，差异具有统计学意义。乳腺癌患者多数为女性，与男性相比，女性的甲状腺体积更小，在接受放疗后更易发生甲减。在头颈部肿瘤放射治疗中甲状腺V50＜45%、V50＜55%或平均甲状腺Dmean＜49 Gy发生甲状腺功能减退的风险降低，且V30是甲状腺功能减退发生的显著预测因子，然而在序贯放化疗的霍奇金淋巴瘤患者甲状腺V30值是甲状腺功能减退的唯一预测因子。一项回顾性分析243例乳腺癌患者甲减发生率的研究显示：发现甲状腺平均Dmean>1Gy时甲减风险明显增大，甲状腺Dmean是多变量分析中预测HT的唯一预后因子。也有研究表明V30>50%是乳腺癌患者发生甲减的危险因素。因此，甲状腺体积缩小可以视为甲状腺功能减退的重要标志。甲状腺V30、Dmean可能是放疗后甲减发生存在相关性。
3甲状腺功能与放疗技术
恶性肿瘤放疗技术已发展到以三维适形放疗和调强放疗为核心技术的当代放疗时期。乳腺癌的术后辅助放疗，在二维时期，采用电子线或切线野照射胸壁，X线和电子线前野照射锁骨区。采用三维适形或调强放疗，计划靶区剂量更均匀，周围正常组织器官受量更低。但二维放疗与三维适形放疗在乳腺癌锁骨放疗中对甲状腺损伤的研究结果仍不一致。Tunio MA等进行了一项乳腺癌术后辅助放疗对甲状腺功能影响的随机对照研究，共入组 40 例患者，随机分成2组，每组20例，一组接受胸壁+锁骨上区放疗，一组接受单纯胸壁或乳腺放疗，比较每例患者剂量-体积直方图（dose-volume histogram，DVH）、甲状腺平均体积及矢状位、冠状位大小以及V5/V10/V20/V30/V40/V50，并同时监测甲状腺功能，包括 TSH、FT4、FT3。计算甲状腺Dmean和Dmax、V5、V20、V30、V40和V50的剂量。二维放疗技术组的Dmean为35Gy，三维适形放疗技术组为25Gy；二维放疗技术组较大的甲状腺剂量50Gy，三维适形放疗技术组为43Gy；二维放疗组V5、V20、V30、V40、V50剂量分别为69%、62%、58%、54%、50%，三维适形组为65%、57%，分别为 55%、49% 和 45%。其中，V20、V30、V40组间差异有统计学意义。与二维放疗技术相比，三维适形放疗技术对甲状腺保护的更好，甲状腺功能损伤更小。
4放疗后甲减发生时间
迄今为止，对乳腺癌放疗后出现甲减的时间研究结果不尽相同。金汉钰等研究表明，根治放疗组放疗36个月与放疗后18个月T3,T4,FT3,FT4,TSH指标对比,放疗36个月指标均高于放疗18个月时的检测指标,差异具有统计学意义。廖佳伟等发现乳腺癌根治术后患者放疗结束3月后TSH与放疗前对比明显升高 (P<0.05) 放疗结束6月后TG-Ab、TPO-Ab与放疗前对比升高(P<0.05)。崔恺麟等人分别在放疗前,放疗后半年,1年,3年,5年检测改良根治术后及保乳术后乳腺癌患者的甲状腺激素水平、观察临床症状，结果显示改良根治术后组放疗后5年的各项甲状腺激素水平与保乳术后组放疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。王瑞莲等的研究研究表明鼻咽癌患者放疗后出现甲减的有6个月到9年不等的，平均阈值为5年左右。另一项研究中表明，甲状腺功能减退的时间为 16 至 20 个月。匈牙利的一项新研究表明，2年后甲状腺功能减退的发生率为6%，结果与Ghosh-Laskar S等的研究结果相似，2年后甲状腺功能减退的发生率为10% 。有报道称，乳腺癌放疗后TSH 通常在放疗后一年显著下降，甲减可能在放疗后平均3个月～20年发生。
5放疗致甲状腺功能减退的监测和治疗
放疗后甲减发生的时间不一，其发生与甲状腺体积、甲状腺受照射体积及剂量有关。对于乳腺癌术后接受放疗的患者，尤其是靶区包括锁骨上区的患者放疗后应定期监测甲状腺功能，便于及时发现甲减，并给予及时治疗，提高患者生活质量。2018年NCCN指南建议，接受颈部放疗的头颈部肿瘤患者，应每6-12个月进行TSH的检测，霍奇金淋巴瘤患者至少每年进行1次TSH的检测，对乳腺癌患者尚无相关要求。根据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》，对于临床甲减和重度亚临床甲减患者，推荐予左甲状腺素单药治疗；轻度亚临床甲减患者，如伴抗甲状腺过氧化物酶自身抗体阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予替代治疗。
6小结
近年来，辅助放疗对乳腺癌术后接受锁骨上野放疗对甲状腺功能的影响是目前受到的关注焦点。但目前关于放疗对甲状腺功能影响的研究存在样本量少、缺乏随机对照研究等问题，会影响结果，其真实性也需要进行很多相关的研究来证实。
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